药物特殊毒性评价.pptVIP

药物的遗传毒性及评价  了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全 碱基的排列顺序决定着蛋白质肽链的长短及其氨 基酸的顺序 基因是DNA分子上最简单而已完整的功能单位， 每一个基因产生一种功能产物，几乎所有的基因 功能产物是多肽（蛋白质） 一个基因在伸直的DNA链上约500-1000个碱基对 二、基因突变与染色体畸变 （一）基因突变 定义：组成一个染色体的一个或几个基因发生变化，这种变化不能用光学显微镜直接观察到。 一、基因突变 （一）自发突变与诱发突变 自发突变--------在自然状态下基因结构发生的改变，与生物适应环境变化的进化有关 诱发突变--------在外界因素影响下所产生的基因结 构改变改变 一、基因突变 （二）碱基置换与移码突变 （1）转换型突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代或嘧啶互相取代所引起的突变。如：亚硝酸可引起这种突变 （2）颠换型突变：只DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变。如：二乙基亚硝酸胺 一、基因突变 （二）碱基置换与移码突变 （3）移码突变 定义：指DNA多核苷酸链上碱基序列中丢失一个 或几个碱基，或插入一个或几个化合物分子，结 果使突变位点以下的碱基序列发生变更，以致使 三联密码转录和翻译时，发生较多遗传信息的改 变。 多环芳香烃类、等能引起插入性移码突变 一、基因突变 （三）同义突变、错义突变和无义突变 二、染色体畸变 （二）染色体畸变 定义：一个或几个染色体结构或数目发生变化， 用光学显微镜可以直接进行观察。 1.染色体数目的畸变 突变细胞中，染色体可以成倍地发生变化，也可 以不成倍的增减 2.染色体结构的畸变 断裂是造成染色体结构变化的根本原因，根据断片不同的重接方式，形成以下四种畸变： （1）缺失 （2）重复 （3）倒位 （4）易位 第二节 突变作用的分子机理 一、直接作用于DNA 1.碱基类似物取代 如：5-溴脱氧尿嘧啶核苷与胸腺嘧啶（T）相似 2.烷化剂的影响 一般认为，鸟嘌呤的N-7位置最易接受烷化剂给予 的烷化基团，当N-7位受到烷化后，分子的内部 电子和质子位置重新排列，鸟嘌呤由酮式异构体 变为烯醇式异构体，引起碱基错误配对，最终产 生转换型碱基置换 二、不以DNA为靶的间接诱变 凡干扰有丝分裂的物质，不管是抑制纺锤体的功能，或扰乱染色体分离，称之为干扰剂 1.秋水仙效应有丝分裂（细胞分裂完全抑制） 秋水仙碱 长春新碱 2对酶促过程的作用 对DNA合成和复制有关的酶系统作用也可间接影响遗传物质 第3节 药物致遗传损伤的影响因素及后果 对人类基因库的影响 突变后果 体细胞突变的后果 体细胞突变的后果中令人最关心的是致癌问题 其次是致畸 体细胞的突变可能与动脉硬化有关 体细胞突变是老化的起因 突变后果 生殖细胞突变的后果 致死性的 非致死性的-----遗传病（显性或隐性） 在遗传疾病增多的同时，突变的基因（及染色体） 损伤将造成下一代的基因库的遗传负荷 国际经济合作和发展组织（OECD） 鼠伤寒沙门氏杆菌回复突变试验 大肠杆菌回复突变试验 微核试验 哺乳动物体内骨髓细胞遗传试验 哺乳动物体外细胞染色体畸变试验 果蝇隐性伴性致死试验 啮齿动物显性致死试验 一、Ames试验 各种鼠伤寒沙门氏菌株对不同的致突变物敏感性不同 TA100和TA98可推荐用于大多数致突变物和致癌物的 检测。 我国《新药审批办法》中推荐使用TA97、TA98 、TA100 和TA102四种标准菌株。 菌株鉴定 （1）基因型鉴定 ①组氨酸营养缺陷型鉴定（组氨酸需求试验） 组氨酸营养缺陷型菌株只能在补充有组氨酸的培养皿上 生长 ②深粗糙型（rfa）鉴定（结晶紫抑菌试验） 深粗糙型突变细菌，缺乏脂多糖屏障，一些大分子能进 入菌体 菌株鉴定 ③uvrB缺失的鉴定（紫外线敏感试验） uvrB缺失，即切除修复系统缺失 ④R因子的鉴定：带有R因子的菌株具有抗氨苄青霉素的特性 菌株鉴定 （2）自发回变数测定 受试菌株在保存或培养过程中，能产生自发回变 （3）对鉴别性致突变物的反应 经过体外代谢活化系统后的自发回变数，要比不 经体外代谢活化系统的自发回变数略高。 3.[试验设计] 决定药物最高剂量的标准是药物对细菌的毒性和 溶解度。 西