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药理学总论 筛选平台系统是高新技术集中的焦点 高通量筛选（High-Throughput Screening, HTS） 快速—每天筛选数万药次 微量—筛选样品需要量为微克级 灵敏—准确判断筛选样品的活性和选择性 经济—筛选费用低 高通量筛选技术的研究和应用 先进的高通量药物筛选系统 建立了国际通用的显色反应、荧光强度、转基因共染、钙流和放射性配体受体结合检测方法，并成功地应用于化合物的高通量筛选 高通量药物筛选 优点 结果较为准确，易于评价。 缺点 其检测模型均建立在单个药物作用靶分子的基础上，无法全面反映被筛样品的生物活性特征，如化合物对细胞产生的多种特异效应,包括毒性作用。 高内涵筛选（High Content Screening，HCS） 基于科学技术进步而产生的一种全新的新药研究手段。 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导各个环节的影响，在单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 高内涵筛选技术 高分辨率的荧光数码影像系统，在细胞水平上检测多个指标。 获得被筛样品对细胞产生的多维立体和实时快速的生物效应信息。 检测范围包括：靶点激活、细胞凋亡、分裂指数、蛋白转位、细胞活力、细胞迁移、受体内化、细胞毒性、细胞周期和信号转导等。 2003年10月，彼得 .阿格雷(Peter Agre)获诺贝尔化学奖 。诺贝尔奖化学委员会主席本特 · 诺登这样评价：阿格雷的发现与生命有密不可分的关系，水通道蛋白是一个决定性的发现，它为人类打开一个新的领域，去研究细菌、哺乳动物和植物水通道的生物学、生理学和遗传学。 药物体内ADME过程 二、药物体内过程的特性 （一）吸收 (Absorption) 指药物从给药部位进入血液循环的过程，该过程的速度和程度是影响血药浓度的重要因素。 转运方式: 被动转运为主 常用给药途径吸收速度顺序依次为： 吸入腹腔舌下含服直肠肌注皮下口服皮肤贴剂。 口服主要吸收部位在小肠 首过消除（first pass elimination）口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶的灭活代谢，导致进入体循环的活性药量减少的现象。 速率过程 一、时-量曲线 米-曼动力学两个限制速率的情形（一） 米-曼动力学两个限制速率的情形（二） 药动学参数及其意义 一级消除动力学药动学参数 零级速率消除药物的半衰期 t1/2的意义 一次用药后经过5个t1/2后体内药物基本清除干净； 反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度； 按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/2≤1h，短效为1～4 h，中效为4～8 h，长效为8～24 h，超长效为24 h； 肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。 一级消除动力学药动学参数 2、表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd) 指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积（单位为:L或L/kg)。 Vd值与药物分布范围 生物利用度(F) 生物利用度(bioavailability，F) 是指药物经血管外 (extravascular, ev) 给药后能被吸收进入体循环的百分数。 血浆清除率(CL) 血浆清除率(plasma clearance，CL) 是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。 药物代谢的酶系 催化酶主要有两类： 专一性酶: 胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶：肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统 ( hepatic microsomal mixed function oxidase system) 最主要的是细胞色素P450 （cytochrome P450, CYP）酶系，又称肝药酶 (hepatic drug enzymes)。与药物代谢密切相关的：CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. 家族 亚家族 酶个体 肝脏微粒体混合功能酶系统的主要组成和对药物代谢示意图 P-450 Fe3+ P-450 Fe2+ D H P-450 Fe2+-o2 D H P-450 Fe2+ -o2 - D H P-450 Fe3+ D OH D H e- e- o2 2H+ H2O D OH P-450 Fe3+ D H 诱导剂：巴比妥、乙醇、苯妥英钠、利福霉素等 影响对象及后果：洋地黄毒甙、类固醇、口服降糖药、 抗凝药代谢加快