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㈠危险因素 传统危险因素 血脂代谢障碍 高血压 糖尿病 肥胖 五、抗AS药的新趋向 ㈠、作用于RAS的抗AS药 ACEI: 卡托普利、雷米普利等 AT1拮抗剂: 氯沙坦、缬沙坦等 二、抗炎性抗AS药 (一) 传统抗炎药 (二) 阻滞AS发展的活性因子 1．补充抑AS病变因子 2．拮抗促AS病变因子 三、基因治疗 1976 Endo 桔青霉菌 compactin1979 Endo 红曲霉菌 monacolin k1980 Albe 土曲霉菌 mevinolin 　　 他汀类 洛伐他汀(Lovastatin)　　　　　　辛伐他汀(simvastatin)　　　　　　普伐他汀(pravastatin)　　　　　　氟伐他汀(fluvastatin)　　　　　　阿伐他汀(atorvastatin ㈡抑制Ch合成的药物 【药物发展史】 HMG-CoA还原酶抑制剂 ----新药（TC、LDL） 【治疗AS的机制】 调节血脂（见图）和非调脂机制 LDL↓、Ch ↓ 促进LDL受体的转录 肝cell表面LDL-R↑ LDL向肝内转移↑ 他汀类 竞争性（－） HMG-CoA还原酶 Ch合成↓ VLDL代谢加速→ VLDL↓ 肝内ApoB-100合成 (－) VLDL合成↓ TG↓ IDL↓ LDL↓ 抑制PL聚集和提高纤溶活性 稳定或缩小AS斑块 减轻AS过程的炎性反应 减轻或逆转增厚的血管壁 扩血管 ⑴扩血管 ⑵减轻或逆转增厚的血管壁 ⑶稳定或缩小AS斑块 ⑷减轻AS过程的炎性反应 ⑸抑制PL聚集和提高纤溶活性。 改善血管内皮功能，提高血管内 皮对扩血管物质的反应性 抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡 减少动脉壁巨噬细胞及 泡沫细胞的形成 降低血浆C反应蛋白 抑制单核-巨噬细胞的 粘附和分泌功能 2.非调血脂机制 注意：各种他汀类与HMG-CoA还原酶亲和力不同→ 各药的调脂作用亦有差异。 ApoB-100↓ 代谢加速 HDL↑ 【临床应用】 杂合子家族性/非家族性Ⅱa、Ⅱb高Ch血症 Apo-E缺陷→IDL↑→TG↑↑TC↑↑ Ⅱ型糖尿病及肾病综合症所致高Ch血症 Ⅲ型高脂蛋白血症 降低TC、TG 治疗 有剂量依赖性 【降脂作用特点】 LDL-R↑→LDL↓→TC↓↓ 强 LDL↓ VLDL ↓→TG ↓ TC↓ LDL↓IDL↓→ TG ↓ TC↓ HDL↑ （VLDL代谢↑） → TC↓ 弱 【不良反应】 ⒈副作用很少，偶见胃肠道反应。 ⒉大剂量可出现皮肤潮红、头痛。 ⒊偶有无症状性转氨酶↑，约1%致肌酸磷酸激酶 （CPK）↑, 停药 2～3个月可恢复。 ⒋＜1%发生横纹肌溶解症 以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。 表现为肌痛、肌酸激酶(CK↑，CK升高是RL的标志) 严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚 至死亡。 注意 ①定期血清和尿中肌红蛋白，有助于RL的早期诊断 ②定期查CK↑） ③不宜与贝特类(肌痛、尿素氮↑转氨酶↑)合用 2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。 拜斯亭事件 【机制】（见图） 减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的产生和 分泌，进而降低血浆内IDL、LDL水平。 通过脂蛋白酶途径增加VLDL的清除率，引起TG↓ 不影响胆汁酸的产生(在一定程度上可↓Ch)。 引起HDL分解减少→HDL和ApoAⅠ↑ 降低血浆Lp（a）浓度→血液内纤维蛋白原↓→动 脉硬化和血栓↓ 抑制TXA2和增加PGI2的生成,抑制PL的聚集和扩血管 二、主要降低TG及VLDL的药物 （一）烟酸（ nicotinic acid， VitB3） 食物脂肪 小肠脂肪 ↓ CM 合成脂肪 脂肪细胞 合成、储存、动员脂肪 心、肌、肾 VLDL CM 烟酸 （－）脂肪酶 FAA IDL↓LDL↓ 肝 糖→脂肪→VLDL产生和分泌 Lp（a）↓ 烟酸 (＋) 加快 清除↑ HDL↑ 抑制LDL