糖尿病肾病诊断生物标志物的研究新进展.docVIP

糖尿病肾病诊断生物标志物研究新进展 【摘要】糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病主要的微血管并发症。长期以来，DN早期诊断临床上主要依赖微量白蛋白尿(microalbuminuria, Malb)的测定，但作为DN诊断生物标志物(biomarker)其特异性和对疾病严重程度的预测价值受到质疑。所以人们不断寻求DN诊断的新标志物，包括尿IgG和IgM、nephrin mRNA、Smad1及尿液炎症标志物。尽管目前已经发现许多具有潜在价值的DN诊断生物标志物，但其对DN进展的预测价值尚未经过循证医学实验验证。 【关键词】 糖尿病肾病; 生物标志物; 蛋白质组学 糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病主要的微血管并发症，以持续蛋白尿、肾功能进行性下降和高心血管疾病发病率及死亡率为特征[1]。据估计，2030年全世界糖尿病患者数量将从2000年的1.71亿增加到3.66亿，其中30%～40%的2型糖尿病将发展为DN，20%～40%的1型糖尿病15～30年后也将发展为DN[2]，DN已成为引起终末期肾衰最常见的原因之一。如何早期发现DN，并进行早期干预是临床上迫切需要解决的问题。尽管肾活检是早期明确诊断DN的金标准,但作为一项创伤性和技术复杂的检查，它难以普及和临床反复进行。因此积极寻找DN早期诊断生物标志物(biomarker)将具有非常重要的临床意义，为此国内外近年来进行了大量的实验和临床研究，作者简要综述有关进展。 1 DN诊断中的生物标志物 1.1 微量白蛋白尿(microalbuminuria, Malb) 长期以来，DN早期诊断临床上主要依赖Malb测定。正常情况下，肾小球滤过膜存在电荷选择性屏障，在静电同性排斥作用下，绝大多数的白蛋白不能通过滤过膜。而在DN早期，由于肾小球滤过膜带负电荷的乙酰硫酸肝素、唾液酸等成分减少，使肾小球滤过膜的电荷选择性降低，并干扰了蛋白多糖与细胞外基质间亲和力。此外，最近研究表明高糖环境可致肾小球内皮细胞外被的多糖蛋白复合物受到破坏，致使肾小球滤过膜上滤孔孔径增大以及肾小球滤过膜富含带负电荷的结构成分改变[3-4];细胞因子和生长因子通过多途径改变血流动力学应力导致DN结构改变，足细胞增宽伴随每个肾小球足细胞数量减少，从而导致白蛋白在尿中排出增多。Sampaio等[5]应用免疫比浊法对293例糖尿病患者进行横断面研究表明，当尿白蛋白浓度(UAC)界定值为22 mg·L-1时，敏感性为82.5%，特异性为74%，当尿白蛋白/尿肌酐(UACR)界定值为27.3 mg·g-1时，敏感性为83.3%，特异性为80.9%。而UAC低界定值(10 mg·L-1)虽然其敏感性提高(94.2%)，但特异性显著降低(48.6%)，UACR也是如此。研究表明，UAC和UACR在反映Malb水平的变化中其精确性相似，对1型和2型DN诊断的敏感性也无差异。 大多数研究认为，Malb程度与DN的预后密切相关。日本学者通过对5 449例糖尿病患者进行5年随访，监测其尿白蛋白与肌酐的比值(ACR)，发现ACR升高即使只在正常高限，也可预测肾小球滤过率估测值(eGFR)的下降[6]。但是，最近研究发现，只有30%～45%的Malb患者在10年内会进展为蛋白尿[7]，而且，临床许多情况下(如运动、发热、原发性肾脏病、感染等)Malb也可以显著升高。因此，Malb作为DN诊断生物标志物其特异性和对疾病严重程度的预测价值受到质疑。 1.2 免疫球蛋白(IgG和IgM) IgG是血液中主要免疫球蛋白，多数以单体形式存在，主要由脾和淋巴结合成，不经肾小球滤过，故正常人尿液中含量极低。日本学者认为IgG升高范围与肾小球破坏程度呈正相关，且在DN早期，Malb正常时IgG已明显升高，对早期DN诊断有意义。IgG 4个亚型中IgG4带负电荷，当电荷屏障受损时，可见IgG4与白蛋白排泄率呈正相关，特别是IgG4/IgG之值意义更大，在DN晚期，由于肾小球机械屏障损害，IgG排出增多，IgG4/IgG之值下降。因此IgG4、IgG4/IgG之值可反映早期DN电荷屏障的损害。 IgM是分子量较大的免疫球蛋白(分子量为120)，尿中IgM的出现往往反映肾小球滤过屏障严重受损[8]。Rafid等[9]对139例1型糖尿病患者进行了长期随访(平均随访期18年)，发现患者的生存率和肾脏存活率与白蛋白排泄(RR=2.9/5.8)和尿IgM排泄有关(RR=4.6/5.7)，分层分析提示，不同程度的蛋白尿患者心血管疾病的死亡率和ESRD的发生率随着尿IgM排泄的增多风险显著增高(3倍左右)。DN患者无论是早期还是晚期，尿液I