CYP3A5和MDR1基因型及其单倍型和环孢素A在肾移植病人中药物浓度的相关性的研究.pdfVIP

在肾移植病人中药物浓度的相关性研究 博士研究生：王一西 专 业：药理学 导 师：黄民教授 中山大学临床药理研究所 摘 要 器官移植术后都必须使用免疫抑制剂来预防排斥反应的发生，且使用药物的 种类、剂量和血药浓度水平直接影响移植受体的存活率和排斥反应的发生率。影 响免疫抑制剂效果的因素贯穿于药物的吸收、分布、代谢和排泄以及药物作用靶 点等多个环节，因而不可避免存在个体对药物的反应差异。研究与免疫抑制剂代 谢有关的代谢酶和转运蛋白活性差异的遗传因素有助于实现给药个体化，提高疗 效。 A 环孢素A(cyclosporineCsA)是一种临床常用的强效免疫抑制剂，具有强大 的免疫抑制力而几乎没有骨髓毒性作用。环孢素A在药代动力学和毒理学方面存在 同参与环孢素A的代谢；同时环孢素A也是P—gP的转运底物。 生物异源物质和内源性物质的代谢，其中CYP3A亚家族在人的肝脏和小肠中表达 最丰富，它由细胞色素P450 P450 3A4(cytochrome 同种族问CYP3A4 低于2％，因此不足以解释中国人群中环孢素A代谢巨大的个体差异。在较早的 活性差异的最主要原因，其中最具功能意义，而且在不同种族间其发生频率有显 著性差异的是CYP3A5*3。CYP3A5*3在intron 3(6986AG)的突变引起可变剪切， 产生了不稳定的蛋白质，从而使得突变型纯合子个体，即基因型为CYP3A5*3／*3 的人不表达CYP3A5。因而不论研究对药物代谢影响或与肿瘤发生的相关性均聚于 其身。 resistance 1，MDRl)的产物，它是一个膜蛋白，属ATP结合家族。P．gP在调节许多药物的吸收、 分布和排泄中起了很重要的作用。近年的许多研究证实了遗传因素在个体间P．gP 表达和功能的差异中扮演了重要角色。MDRl多态性可能会影响P—gP的活性和功 外显子21、26和12的G2677T从、C3435T和C1236TSNPs具有重要的功能意义，且 它们间有一定的连锁，连锁程度在不同种族间差异很大。 MDRl和CYP3A5的基因多态性具有广泛的种族与地区差异。健康人群中该 基因缺陷型的分布是研究该基因型与活性关系的基础，也是研究它们与治疗药物 个体差异关系的基础。我国是一个多民族国家，由于地域和历史不同，不同民族 中CYP3A5和MDRl基因型不同，从而导致酶活性差别。 与国外给药方案不同的是，中山大学附属第一医院器官移植科在对病人进行 抗排斥治疗时，为了减少药物剂量，减轻病人的经济负担，大部分采取了合并使 用地尔硫卓的治疗方案，地尔硫卓与环孢素A一样同为CYP3A和P．gP的底物， 合用时通过抑制CYP3A和P．gP来提高环孢素A的浓度。 因型在健康汉族、维吾尔族和哈萨克族人中的分布状况；在此基础上，对早期和 稳定期肾移植病人的CYP3A5和MDRl基因多态性及环孢素A血药浓度的相关性 进行研究，以期探讨CYP3A5和MDRl的多态性对环孢素A应用的影响，旨在提 高环孢素A的疗效，降低毒副反应，为制定合理的个体化给药方案提供理论依据。 第一部分细胞色素CYP3A5基因型研究 不同地区、不同种族的CYP3A的活性分布差异很大，就中国人群而言其主 要的遗传学因素是CYP3A5*3等位基因突变。中国是个多民族的国家，共有56个 民族，其中汉族人口有11．6亿，占总人口的91．59％，而维吾尔族总人口共有160 万，哈萨克族总人口共有110万。与汉族不同，维吾尔族和哈萨克族属于高加索 人种。健康人群中该基因突变的分布是研究CYP3A5基因型与药物代谢关系的基 的基因型。 目的： 研究健康汉族、维吾尔族和哈萨克族CYP3A5的基因多态性，并与其他种族 进行比较，明确种族差异。 方法： 检验比较汉族、维吾尔族和哈萨克族以及已报道的其他民族的基因型频率和