! 13 局部用药性及一般药理学评价.docVIP

局部用药毒性及其评价 一、常用的局部用药制剂 皮肤用药制剂（涂剂、搽剂、敷剂、膏药、透皮吸收制剂等）、滴眼剂、滴鼻剂、喷雾剂、肌肉注射剂、直肠和阴道用药制剂等。 二．药物局部用药的毒性 1、吸收毒性：药物在给药部位被吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用 2 局部毒性：是指药物与机体最初接触部位所致毒作用。如腐蚀性物质作用于皮肤或胃肠道（酸灼伤等）及吸入刺激性气体或蒸气因其的呼吸道损伤。 三、药物局部毒性作用的类型 1、原发刺激性： 是指药物制剂（包括活性成分和赋形剂）经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，药物直接作用于用药局部引起的病理性反应。 特点： ● 药物达到一定浓度和时间即可发生 ● 初次接触即可发生，炎症局限性。 ●表现：红斑、水肿、溃疡等。 2、致敏性(过敏性和光敏性）： 某些药物可作为半抗原和局部组织的的某种蛋白结合形成抗原，或在日光照射下发生化学变化，形成具有半抗原作用物质，激发免疫反应。 特点： ● 病理变化无量-效规律性 ● 有一定潜伏期，再次接触才能激发特定症状。 ● 表现：红斑、瘙痒、水肿、溃疡等。 皮肤过敏性： 肌体接触某种药物（局部或全身给药），经过一段时间的潜伏期，再遇该致敏物后，发生特异性免疫反应。表现为药疹、剥脱性皮炎、接触性皮炎等。属Ⅳ型迟发型过敏反应。 皮肤光敏性： 局部或全身给药后，分布在皮肤的药物中所含的感光物质与光线产生复合作用，使得用药后皮肤对光线产生的不良反应。即指在阳光中紫外线的作用下，使渗入人体皮肤中的某些药物发生化学反应，引发人体产生药物过敏反应。 3、致癌性 很少见。如紫药水，多见化妆品中的环芳烃类和无机砷。 四、局部用药毒性作用的原因 可能导致给药部位毒性或溶血性反应产生的因素，包括： 1、药物活性成分或组分 2、配伍后产生的新成分 3、体内代谢物 4、制备过程中的杂质 5、辅料及制剂的理化性质（如pH、渗透压等） 五．局部用药毒性的评价（方法）（略，见教材） （一）药物刺激性评价 一）皮肤刺激性实验 二）肌肉注射刺激性试验 三）血管刺激性试验 四）眼刺激性试验 （二）药物过敏性评价 一）皮肤过敏性试验 二）全身过敏性试验 （三）溶血性试验 （四）其他局部用药毒性试验 一）滴鼻剂和吸入剂的毒性试验 1、滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验 2、滴鼻剂和吸入剂刺激试验 二）应用于直肠、阴道制剂的毒性试验 1、直肠、阴道制剂的急性毒性试验 2、直肠、阴道制剂的长期毒性试验 3、直肠、阴道制剂刺激性试验 第二节 新药临床前一般药理学评价 、概念 一般药理学（general pharmacology）：研究受试物在主要药效学作用以外的其他作用，它的重点在于发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用，它包括了次要药效学和安全性药理学的研究。又称安全药理学。 安全药理学（Safety Pharmacology）：主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。 二、 一般药理学研究目的 1、了解新药的全面药理作用； 2、有助于发现药物的新用途； 3、补充毒性观察之不足，为长期毒性试验设计提供参考。 三、试验设计的基本要求 （一）试验材料 生物材料有以下几种：整体动物、离体器官及组织、体外培养的细胞、细胞片段、细胞器、受体、离子通道和酶等。 （二）受试物 受试物尽量与药效学或毒理学研究的一致，并附研制单位的自检报告。 （三）给药途径 整体动物试验，应与临床拟用途径一致。如果有多个临床拟用途径时，分别采用相应的给药途径。 （四）样本数和对照 小动物每组一般不少于10只，大动物每组一般不少于6只。动物一般要求雌雄各半。 阴性对照：溶媒和/或辅料 （五）剂量或浓度 至少应设三个剂量组。低剂量组应相当于主要药效学的有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为限。 （六）给药次数 ●一般采用单次给药。 ●参考主要药效学研究给药方法： 该受试物在给药一段时间后才能起效，或者重复给药的非临床研究和/或临床研究结果出现安全性问题时，应根据具体情况合理设计给药次数。 （七）观察时间 结合受试物的药效学和药代动力学特性、受试动物特性、临床研究方案等因素选择观察时间点和观察时间。 四、主要研究内容 （一）核心组合实验 一般药理学研究的目的在于研究受试物对生命功能的影响。心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统是维持生命的重要系统，是核心组合实验研究的内容。 1、受试物对中枢神经系统的影响 （1）观察给药后动物的外表、毛