FDA对注射剂相关控制点与工程实践—肖俊.ppt

北京药学会2007年年会 北京药学会2007年年会-制药工程组 FDA对注射剂相关控制点与工程实践 肖俊 2007.12.22,北京 无菌药品 FDA - Sterile product: One or more elements exposed to aseptic conditions and ultimately making up the sterile finished drug product. FDA的无菌生产指南 Sterile drug manufacturers should have a keen awareness of the public health implication of distributing a nonsterile product. Poor cGMP conditions at a manufacturing facility can ultimately pose a life-theatening health risk to a patient 无菌产品的质量要求 无菌 内毒素 微粒 化学交叉污染 灌装量 配液的浓度 冻干质量(如果是冻干产品) 污染源与处理方法 关键点 (ISO13408-1) Steps which include handling by personnel of sterile product, immediate or equipment are considered high risk procedures Any exposure of product to the environment or to a surface is considered a high risk procedure Microbiological risks are frequently influenced by minor faults in handling or equipment design that are not easily recognized. 关键点 清洁灭菌后产品暴露在环境里的任何操做(传送,灌装, 压塞,冻干进出箱,冻干,扎盖…) 清洁与灭菌, 去内毒素和过滤 洁净环境 人流与物流 人(人的卫生,行为,人的数量) 水, steam, 洁净空气 关键点:人 人是洁净车间里的最大污染源: 操作人员:衣物,化妆品,头发,皮肤,个人生活方式 (革兰氏阳性菌,葡萄状球菌,棒状杆菌) FDA最为关心的(这里主要讲与工程实践相关的) 设计理念 (QbD) 平面布局 HVAC 监控系统与BMS GMP装修 工艺流程 (与工程实践相关的) 关键工艺设备 PW, WFI, PS 洁净气体 预防性维护 V 模型 Validation 设计理念 (QbD) URS起草 概念设计 平面布局 人流 物流 工艺流 功能区级别(核心区,辅助区和普通区) 主要设备清单 消防 初步预算 概念设计报告 VMP起草 设计理念 (QbD) 初步设计 气流组织图 送回风图 承载图 机械使用点(洁净管道) 电气使用点 设备布局图 HVAC分区(AHU个数)图 监控系统 层流布局 GMP与非GMP装修 能量与HVAC风量计算 工艺流程 设备采购计划 项目计划 进一步的预算 DQ, cGMP符合性评估及风险评估 详细工程设计 车间的平面布局 车间的平面布局 房间大小要合理 (足够的空间给消毒灭菌和顺畅的人流和物流 在上面的基础上, APA区要尽量小有利于无菌洁净区的保持和控制 设备的布局要保证物流顺畅和减少产品暴露及暴露时间, 以及减少人的干预 核心区人员数越少越好. 车间的平面布局:功能区的洁净度 TP(无菌生产) vs ST (终端灭菌) 车间的平面布局 Class100-ISO5-Class A 3520/m3 0.5um 0.45 m/s ± 20% 层流 Class 1,000 and Class 10,000 换气次数: 至少每小时20次 恢复时间15-20min 车间的平面布局:不同洁净区的分隔 相邻的不同级别区之间压差:10-15Pa. 开门时,空气:高级别-?低级别区 相同级别时, APA的压力要大于相邻的区 APA与普通区的压差≥12.5Pa 压差要监控和报警, 报警要有记录 车间的平面布局: 物流 防止交叉污染和环境污染 最好单向流. 同时双向流: airlock, door interlocks, indicator lights, alarms 废物 要有in-process storage 防止mix-ups 和人流分开 车间的平面布局: 物流 关键物流 1 – 物料从非洁净区到洁净区 车间的平面布局: 物流 关键物流 2 – 灭菌后的胶