1.IDO及其SOCS1共抑制对树突细胞抗肾癌免疫应答的影响及其机制%3b2.Bmi1基因在肝细胞癌中表达及其临床意义.pdf

中文摘要 免疫应答的影响及机制 2．Bmil基因在肝细胞癌中表达及临床意义 专 业： 肿瘤学 博士研究生： 王慧 指导教师： 夏建川教授 中文摘要 第一部分IDO及SoCSl共抑制对树突细胞抗肾癌免疫应答豹 影响及机制 肾癌(RCC)是一种最常见的泌尿系统肿瘤，对传统放疗、化疗不敏感，因 此迫切需要寻找有效的治疗手段。肾癌是一种免疫原性较强的肿瘤，因此通过诱 导或扩大宿主防御功能，提高机体免疫系统对肿瘤的特异性杀伤力已成为肾癌免 Cell，DC)是人体内功能最强大的抗 疫治疗的研究热点。树突状细胞(Dendritic 原提呈细胞。抗原负载的DC细胞可以介导免疫抗肿瘤免疫反应。近几年以DC 为基础的抗肿瘤免疫治疗已经成为较为常用的体细胞免疫治疗手段之一。吲哚胺 的免疫负调节因子。IDO的作用是催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解，并使之沿 犬尿酸途径作用进行分解代谢。细胞因子信号抑制因子l(SuppressorofCytokine l，SOCSl)是一种抑制DC细胞活化的负调控因子，对于削弱DC肿 Signaling I 中文摘要 瘤疫苗的免疫刺激作用有重要影响。 本课题在现有肾癌树突细胞(DC)肿瘤疫苗研究的基础上，采用siRNA及 酶抑制剂方法抑制DC细胞中免疫负调控因子SOCSI及IDO的作用，从而解除 DC肿瘤疫苗在抗原提呈及刺激免疫应答时同时启动的免疫负调控效应，进一步 增强其抗肾癌的免疫治疗作用。 结果： 1．首先比较了IDO特异性抑制剂右旋型1．甲基色氨酸(D．1MT)及左旋型 1．甲基色氨酸(L．1MT)对增强DC细胞抗肾癌免疫反应的影响。结果表明，D．IMT 子IL．12p70的分泌。肾癌细胞裂解物负载DC与自体T淋巴细胞共培养体系中， 酶活性有关。IMT对DC诱导T淋巴细胞的增殖以及凋亡方面没有显著影响。 与D．1MT相比，L．IMT可以更有效地增强Thl和CTL反应。 2．探讨IDO与SOCSl共抑制对DC细胞抗肾癌免疫应答反应的影响。通过 第一章的研究，我们在选择了L．IMT作为IDO的抑制剂。根据DC细胞内吞特 性，直接加入化学干扰片段沉默DC细胞SOCSI表达。结果表明，我们设计的 共抑制DC细胞诱导增殖的T淋巴细胞对肾癌靶细胞具有更高的杀伤活性。内细 胞因子分析结果也表明共抑制组DC细胞诱导增殖的CD4+及CD8+的T淋巴细 导Thl型及CTL型T淋巴细胞产生。共抑制组DC细胞可以提高T淋巴细胞的 增殖能力，同时其诱导增殖的CD3+CD56”、『KT细胞水平提高，对其他细胞亚群 没有显著影响。 答的机制进行研究。我们发现，1MT在共培养体系下主要是通过刺激DC细胞起 If 中文摘要 信号通路发挥作用。而且发现，干扰SOCSI后可以诱导IDO的表达，L一1MT可 信号通路的增强激活来进行的。 结论： SOCSI基因表达可以显著提高T淋巴细胞杀伤肾癌的活性。通过本研究使我们 发现一种增强肾癌DC疫苗抗肿瘤免疫应答的新途径，从而为临床研究出更有 效，更特异的新型DC抗肾癌疫苗。 关键词：肾癌；树突状细胞；吲哚胺一2，3一双加氧酶；细胞因子信号抑制因子l； 1．甲基色氨酸 第二部分Bmil基因在肝细胞癌中表达及临床意义 原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，九十年代以来已成为我国第二 位的癌症杀手，而且发病率呈逐年上升趋势。肝癌的组织学来源比较单一，肝 细胞性肝癌(hepatocellular 有起病隐匿，侵袭性生长快速，恶性程度高，治疗后易复发，病死率高等特点， 尽管治疗手段发展迅速，但肝癌五年生存率仍较低。加强肝癌病因学的研究成 为人类目前与肝癌抗争的关键。肝癌相关基因的深入研究，对于阐明肝癌的发 病机理，肝癌的早期诊断及开发出新的治疗手段，进而提高