双膦酸盐类药物的合成的研究.pdf

Y≤32I 16 摘 要 骨质疏松症是常见的老年病之—-o(是严重危害老年人健康、 致残的重要原因。其发病率已跃居世界常见多发病的第7位。治 疗方法包括药物疗法、营养疗法、运动疗法、物理疗法及手术疗 法等，其中以药物疗法为主要手段。双膦酸盐是防治骨质疏松症 的有效药物，是目前治疗骨质疏松症药物研究和开发的热点。迄 今已开发出十几种，其中上市有6种。部分化合物依活性由弱到 t 开发中最有效的双膦酸盐√本论文对亚甲基二膦酸、帕米膦酸二 钠、阿仑膦酸钠和埃本膦酸钠等双膦酸盐的合成工艺及结构进行 了研究。 ， (双膦酸盐是以P—C—P键为结构特征，其合成方法合成方法根 据l位碳原子上有无羟基可大致分为二种类型。 l：无羟基化合 物一般先合成亚甲基双膦酸酯，再在碳上引入基团，也可由原甲 酸酯与膦酯化试剂和所要引入的基团直接合成。2：有羟基的化合 物大多由羧酸衍生物与膦酰化试剂(亚膦酸酯，膦酰氯，三／五氯 化磷等)直接缩合后水解、成盐而得。亚甲基二膦酸(MDP)的合成 是第一种类型。亚甲基二膦酸的合成是阿尔布佐夫(Arbuzov，A．E) 反应的推广应用，以MDP作为前体原料可合成氯屈膦酸二钠等双 膦酸盐。采用我们如下改进工艺，合成产物为白色晶体，结构确 证，理化数据符合药典标准，可直接作为药用原料。路线如下： 9H3 fH3 EOCH(CH3)2]2 O：,P PCI3+Ho#H——’。P(oeH)3———-cH， 亡H3 妇3 o=}EocH(CH3)2]2 8 帕米膦酸i自参阿仑膦酸钠和埃本膦酸钠则采用了第二种类 型的合成方法，苯文对帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠这两种化合物 的现行合成工艺路线进行了改进：或提高了收率，或简化了工艺， 便于工业化生产。(失于Ibandronate的合成，国内外至今未有报 道。我们自行设计了至今仍未有文献报导的埃本膦酸钠的合成工 艺路线。成功地开发出了埃本膦酸钠，并已申请了国家专利。路 线如下： 、 _ 2 3 。4 CH3(CH2)4-． 。 5 0 0 一 CH3(CH2)4、H0一? 一 tO cH∥H2CH2-{ 2 HO—p P，C●卢一州叫叫 a ||