基质金属蛋白酶-12及组织抑制物-1在皮肤鳞癌中的表达的研究.pdfVIP

硕士研究生：宣敏 指导教师：杨慧兰教授 摘要 Cell 皮肤鳞状细胞癌(SquamousCarcinoma，scc)是我国最常见的皮肤非黑 色素瘤性肿瘤，是起源于表皮或附属器角质形成细胞的恶性肿瘤。日光中紫外 线照射是SCC最主要的致病因素，并与化学物质、人乳头状病毒感染、免疫抑 制及瘢痕、外伤等因素明显有关。老年人常见，好发于头皮、面颈部及手背等 暴露部位，临床常见于暴露部位的浸润硬斑、斑块、结节，甚至破溃形成溃疡。 病理表现可见癌组织突破基底膜并侵入真皮，其侵袭性和转移率高达20％。大 部分早期SCC患者预后较好，5年生存率可达90％。如发生局部淋巴结和远处 转移，其5年生存率可降至25％。Bowen病(Bowen’sDisease，BD)是一种表皮 内鳞状细胞癌，又称原位SCC，病变仅限于表皮内，演变成侵袭性癌的发生率 高达20．30％，一旦发生侵袭性生长，则可迅速发生转移。皮肤SCC的发生和发 展有多种因素调控参与，近年来的研究发现，SCC常大量异常表达MMPs及其 组织抑制因子，密切影响着肿瘤的生长发育和侵袭转移。 基质金属蛋白酶(matrix 为相似的含锌内肽酶，迄今已发现26个成员，依其结构与底物特异性分为5 ．7、．10、．1 MMP．20)。MMPs降解ECM和基底膜成分、破坏局部组织结构及增加肿瘤诱导 中文摘要 的血管形成，在肿瘤发展和侵袭的各个阶段均起重要作用。金属蛋白酶组织抑 inhibitorof 制因子(tissue 抑制剂，是一组多基因家族的编码蛋白，目前已克隆出4种：TIMP．1、TIMP．2、 细胞外基质降解活性，抑制肿瘤血管生成，从而抑制瘤细胞的侵袭性。研究显 优先与胶原酶和基质溶解素结合。TIMP．1能与活化状态的MMP以1：1分子比 例非共价结合，形成不可逆且稳定的MMP．TIMP复合体，从而阻断MMPs与底 物结合。目前对于TIMP．1在肿瘤组织的作用看法不一，一方面，TIMP．1作为 MMPs的天然抑制物可下调MMPs的活性，对于维持ECM的稳定状态具有重要 作用，同时在多个环节上抑制肿瘤血管的形成。另一方面，它还可以促进肿瘤 生长，机制可能也与血管生长有关。因此，TIMP．1对于肿瘤的生长、侵袭、转 移是一个双向调节因子。近几年的研究表明，癌组织中MMPs表达上调而TIMP 表达下降是肿瘤的基本特点，所以肿瘤组织中MMPs活性增高而TIMP活性无 变化可能是导致肿瘤侵袭与转移的主要原因。 MMP．12属于MMPs家族中的一员，最初被定义为由活化巨噬细胞分泌的 meta 促弹性纤维分解的MMP，故又叫做巨噬细胞金属弹性蛋白酶(macrophage 分，后来发现肿瘤细胞本身亦分泌MMP．12。在生物学功能方面，MMP．12的已 知作用底物众多，能够降解多种细胞外基质成分，包括弹力纤维、Ⅳ型胶原蛋 白、I型明胶蛋白、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、蛋白多糖、玻璃体连接蛋白、 蛋白多糖、髓磷脂碱蛋白和a1抗胰蛋白酶等基质成分和非基质蛋白。此外，MMP ．12在粒细胞．巨噬细胞集落刺激因子作用下可降解纤溶酶原成为血管抑素。以往 对MMP．12的研究主要是其在巨噬细胞参与下的各种病理生理中所发挥的作用， 如胚胎发育中的组织塑形、动脉粥样硬化及肺泡疾病肺间质的改变。随后的研 究中发现，MMP．12在肿瘤的浸润和转移过程中起着重要作用。与其他1V口VIP$ Ⅱ 硕士学位论文 家族成员不用，MMP．12在不同恶性肿瘤发展中的作用不尽相同，其表达的意义 也不同。一方面它通过分解纤溶酶原和V型、XIII型胶原，产生血管抑素和内 皮抑素，抑制血管生成，抑制肿瘤的生长和侵袭，如在结直肠癌、肝癌、黑色 素瘤等中往往表现为抑制肿瘤发展的作用。相反，它还能分解细胞外基质结构 成分，如Ⅳ型胶原和纤维蛋白，促进血管生成，促进肿瘤侵袭和转移，如在肺 癌、皮肤鳞癌、胃癌、子宫内膜癌等中表现为促进肿瘤发展的作用，故MMP一12 被认为在肿瘤发展上起双向作用。