G-四链体小分子配体：吴茱萸次碱衍生物的设计、合成和评价.pdf

G．四链体小分子配体：吴茱萸次碱衍生物的设计、合成与评价 药物化学 硕士生：麦艺炽 指导教师：黄志纾教授 摘 要 癌症是严重威胁人类健康和生命的重大疾病，尽管目前对肿瘤的治疗还是以 化学药物治疗为主，但是经过几十年的不懈努力，抗肿瘤药物的研究已经进入了 一个新的阶段，大量新作用靶点的药物逐渐应用于临床。近年来，以G．四链体 为靶点的抗癌药物研究引起了人们的广泛注意，G．四链体结构存在于人体基因组 的一些重要区域，其中包括了端粒末端、部分癌基因、生长因子的表达调控区域 等，这些基因都构成G．四链体基因家族(quadrome)。研究表明能够诱导DNA 形成G．四链体或稳定G．四链体的小分子化合物可通过抑制端粒酶活性或降低癌 基因转录表达而达到抗肿瘤的效果。为此，本文概述了G．四链体结构、G．四链 体基因家族及其相关生物学意义的研究进展，研究了吴茱萸次碱衍生物与不同类 型的G．四链体的相互作用，并进行了初步的相互作用模式和构效关系分析。 本论文主要内容及结果包括： 1．G．四链体结构及其相关生物学功能的研究进展。文中概述了G-四链体的结构 类型及拓扑学特点，G一四链体基因家族的组成，家族成员C-t砂C，c-kit、bcl-2 等癌基因和端粒G．四链体的结构特点和生物学功能，小分子配体与G．四链 体的作用模式，以及以G一四链体为靶点的小分子配体的研究进展等，并在此 基础上提出本论文的研究目的和研究内容。 2． 以G．四链体为靶点的小分子配体：吴茱萸次碱衍生物的设计与合成。文中概 述了吴茱萸次碱生物碱的生物活性和合成方法等方面的进展。以G．四链体为 靶点，根据小分子配体与G一四链体DNA相互作用的一些规律，通过合理设 计和合成，获得了一系列吴茱萸次碱衍生物和3．【2．(3．吲哚基)乙基】4(3卿- 喹唑啉酮衍生物，15个化合物均为新化合物。 3．吴茱萸次碱、3．[2一(3一吲哚基)乙基】一4(3-H)一喹唑啉酮、脱氢吴茱萸次碱等衍生 中山大学硕士论文 G-四链体小分子配体：吴茱萸次碱衍生物的设计、合成与评价 物与G-四链体相互作用的研究。综合使用了CD光谱、FRET熔点实验、荧 光滴定实验、PCR终止实验、细胞毒实验、计算机分子模拟等实验手段，对 比了三类衍生物与G一四链体相互作用情况。证明了吴茱萸次碱衍生物和部分 脱氢吴茱萸次碱衍生物可以选择性地诱导端粒富G序列形成反平行型G-四 链体结构和诱导癌基因c-myc富G序列形成平行型G．四链体结构，并提高 G．四链体的稳定性；研究证明，吴茱萸次碱衍生物和部分脱氢吴茱萸次碱衍 生物与G．四链体有较高的结合能力。 关键词：G．四链体，吴茱萸碱衍生物，设计，合成，相互作用 G-quadruplex Evaluationof Ligands：Design,Synthesis，andRutaecarpine DerivatiVffS Medicinal Chemistry Name：MaiYi．chi Zhi—shu Supervisor：．Professor Huang Abstract TumorISacommon diseasethat threatenshuman．Thetreatmentoftumor badly on the depends