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病毒性肝炎抗病毒治疗 北京地坛医院 徐道振 乙型肝炎在全球范围内的流行 乙型肝炎的流行率 我国感染过HBV者约7800万人 HBsAg阳性者约1万万2千万 慢性乙肝约2--3千万 每年死于乙肝相关肝病肝癌约27万 抗乙肝病毒艰难性和治疗的长期性 HBV复制 细胞中HBV的感染过程 CCCDNA共价闭合环DNA 一般35--50天 cccDNA构象变化后与核蛋白结合其半衰很长 难治性HBeAg阴性慢乙肝逐年增多 乙肝难治性难治的核心启动子和前C区变异 HBV基因分型 A,B,C,D,E,F,G,H八个型 HBeAg-,抗Hbe+乙型肝炎 B,C,型容易产生前C和C基因变异 亚洲主要为 B,C,型, 亚洲HBV变异,HBeAg阴性,抗HBe阳性乙型肝炎中,前C变异约40%,C启动子变异约30% 我国约20%~25% 对IFN较耐药 HBV DNA 型与病情关系 Hajime Sumi 585例慢乙肝 B型比C型自然HBeAg易转抗Hbe P0.01 肝组织HBeAg转阴 B多于C P=0.022 Chun Tao Wai B型比C型对 IFN应答率高,较易HBeAg血清转换 前C和C区双变异的 C型比B型多 HBV基因型的分布 A型：西欧、北欧、北美、中非 B型：东南亚、中国、日本 C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区 越南、太平洋群岛（波利尼西亚） D型：地中海盆地、中东、印度 E型：非洲 F型：美洲原住民、波利尼西亚 G型：美国、法国 慢性乙肝诊断越来越难 S基因变异HBsAg阴性者约1.8% 32例血清排除各种肝炎和肝病10例血清HBV DNA阳性乙肝 亚临床活动性慢乙肝 慢性乙肝的自然病程 免疫耐受期： HBeAg+，HBV DNA高复制， ALT/AST正常 免疫清除期： HBeAg血清转换，HBV DNA下降，ALT/AST升高 非活动性携带状态： 抗-HBe+，HBV DNA呈低水平，ALT/AST正常 乙肝再活动： HBeAg+/–，HBV DNA复升，ALT/AST升高 乙肝治疗目标将乙肝控制在非活动性HBsAg携带状态 乙肝抗病毒治疗时机抗病毒治疗必须选择在免疫清除期 当前抗病毒的西药只两类干扰素和核苷类似物 急乙肝应用干扰素 ？？ HBeAg阳性慢性乙肝的治疗疗效 干扰能10MU 3/W 治疗慢性乙肝治疗结束时HBeAg转阴数 检测例数 转阴数 60 28 % 46.7 HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效 HBV基因分型 个体化的剂量和疗程 HBeAg 下降情况 HBV DNA下降情况 部分耐受者应答延后 INF和核苷类似物合用问题 同步 谁先谁后 疗程 干扰素具有长期的疗效 Peg-IFN 治疗HBV派罗欣 PEGASYS佩乐能 PEGINTRON PEG即Polyethylene Glycol聚乙二醇 在食物中常作为增稠剂,在注射用药物中常作为缓释剂 无毒性的中性物,可以多分子线状或多分支状聚合, 进入体内无抗原性,主要在肝内分解聚合为单分子或小分子聚合体可从肾排出,不在体内分解代谢 P E G 和肽类蛋白质结合后可延长半衰期,增加溶解度, 减少被结合的蛋白质的抗原性,和不易被水解 PEG和IFN可单位点或多位点结合,线性或捆邦式结合而延长体内半衰期,保护IFN不被快速降介 普通INFa与长效IFN 注射后半哀期4~6小时,峰值期3~8小时,24小时血清中已不能测到 PEG与IFN结合延长半衰期,有效峰值达一周,注射次数一减少,持续抗病毒疗效提高 PEGSYS治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎 不同ALT水平的应答 PEGSYS治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎 随访结束时HBV DNA20000拷贝/ml的发生率（72周） LAM HBV复制 细胞中HBV的感染过程 治疗24个月时Knodell炎症坏死评分(改善 ?2 分) 治疗24个月桥样纤维化好转 YMDD 1 yr 24 % 2 yr 42 % 3 yr 53 % 4 yr 67 % 5 yr 69 % 贺普丁优缺点 恩替卡韦 是一种鸟嘌呤类似物 应用恩替卡韦0.5mg和拉米夫定100mg每天治疗52周的两项世界性3期临床试验目前正在进行之中 一项观察HBeAg(+)和HBeAg(-)病人的组织学终点