香豆素衍生物合成 文献综述.docVIP

中药学专业毕业环节 文 献 综 述 论文题目 香豆素衍生物的合成 姓 名 学 号 班 级 指导教师 二O一年三月 Houbigant公司以人工合成的香豆素为原料，合成了香水。这是世界上首次以人工合成原料制成的香水。香豆素也用作食品饮料等的添加剂以增加香味，加入药剂中作为矫味剂等。后来经研究发现香豆素对肝有毒性作用，长时间使用甚至能致癌，应引起重视。 香豆素类化合物还具有多种生物活性，如抗病毒、抗凝血等，可用于解决各种医疗问题，是近年研究热点之一。由免疫缺陷病毒感染引起的获得性免疫缺陷综合征，也就是艾滋病，是目前人类所面临的绝症之一。人们通过大规模筛选寻找生物活性强的药物来进行优化，希望找到新的艾滋病特效药。由于曾有从植物中分离的香豆素对HIV-1病毒株具有强烈的抑制作用，同时香豆素化合物结构简单、容易合成，人们在这方面进行了深入研究，并取得了巨大的成果[5]。临床上，双香豆素的一些类似药物作为口服抗凝药物，具有共同的结构4-羟基香豆素，有着明显的抗凝血作用，也可用于对付鼠害。 一些香豆素衍生物具有光敏活性。临床上和长波紫外线联合使用，用于治疗银屑病等皮肤病。其原理是这些香豆素可提高皮肤对紫外线的敏感性，产生较多黑色素。[2] 香豆素类化合物还具有抗肿瘤的作用。它不仅可以直接抑制癌细胞的增殖，还可以通过如增强巨噬细胞的作用、活化淋巴细胞等方式来激活机体的免疫系统，增强机体的免疫力，以发挥抗癌作用[6]。因此，合成香豆素类化合物，然后筛选出具有出色抗癌效果的抗癌新药成为可能。 3 香豆素的提取 大多数香豆素能结晶，小分子的游离香豆素具有挥发性，还可以升华。由于这些性质与其具有的各种出色的生物活性，加之广泛存在于天然植物中，香豆素类化合物越来越受到人们的关注，人们很早就可以将其从植物中提取得到。 3.1 溶剂提取 因为大多数香豆素能结晶，香豆素类化合物一般用甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯等萃取，然后进行结晶[2]。 3.2 水蒸气蒸馏法 香豆素具有挥发性，一些热稳定性好的香豆素类化合物可以进行水蒸气蒸馏。还可以将溶剂萃取和水蒸气蒸馏合二为一，进行“同时蒸馏-萃取”法，此法用时较短，可避免微量的挥发性香豆素的损失[7]。 3.3 升华法 此法与水蒸气蒸馏法相似，对于热稳定性好的香豆素类化合物的提取简单便利。 4 香豆素的分离 从天然产物中提取得到的产物一般都含有多种化合物，将这些化合物逐个分离提纯是不可或缺的一步。混合物中每一组分一般极性类似，需进行色谱分离。如今比较常用的分离方法有经典柱色谱、制备博层色谱和高效液相色谱等。 5 香豆素的合成 从天然产物中提取香豆素步骤较为复杂，在香豆素的获取方式上，人们逐渐将目光从在天然植物中提取转向人工合成。1876年，英国人Perkin首次由Perkin反应成功合成香豆素，现在，合成香豆素的原料、路线、工艺、催化剂等多种多样[8]。合成香豆素的一些比较主流的方法主要有Perkin反应、Pechmann反应、Knoevenagel反应、Reformatsky反应和Wittig反应等。近几年来，人们对香豆素类化合物的研究逐年增加，微波辅助、新型催化剂等也在香豆素合成中得到应用[9]。现在人们在科学研究和工业生产上所用的香豆素大多数为人工合成的产品。 5.1 Perkin反应制备香豆素 Perkin反应是最早人工合成的香豆素所使用的合成反应。芳香醛衍生物和羧酸酐在碱性催化下发生羟醛缩合，得到α,β-不饱和芳香族化合物。一般使用酸酐对应的羧酸盐作为催化剂[10,11]。其可能的机理如下： 羧酸盐负离子与酸酐作用，产生羧酸羧酸酐的α-负离子，该离子与醛发生亲核加成产生烷氧负离子后向分子内的羰基进攻，环，从另一侧开环，得到羧酸根负离子与酸酐反应产生混酐，发生E2消除，失去质子及酰氧基，产生不饱和酐受亲核试剂进攻发生加成-消除，再经酸化，得到芳基不饱和羧酸。 胺与醛缩合，受乙酰乙酸乙酯进攻，产生β-氨基二羰基化合物中间产物，消除哌啶得到α,β-不饱和羰基化合物，并最后与乙酰乙酸乙酯加成，得最终产物。 溴代酸酯与锌反应得到有机锌试剂中间体，也称“Reformatsky”。然后它与羰基加成，水解，得到产物。 最近实验表明，该机理无法支持全部实验数据。目前主要用核磁共振谱来研究活泼试剂的反应中间体。但是对于偶极中间体（3a和3b）是否存在及它们之间的相互转换，现在仍有争议。 5.5 Pechmann反应制备香豆素 Pechmann反应是合成香豆素的重要反应之一。它将取代酚类与β-酮酸酯在s酸性条件下缩合，生成香豆素类化合物。机理如下：  首先发生酯化或酯交换，酚羟