临床药代动力学的研究要点及其实例分析.pptVIP

临床药代动力学研究要点及实例分析 主讲人：高晨燕 讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛 药品审评中心 2004.9 临床药代动力学研究的定义 临床药代动力学研究的目的、意义 临床药代动力学研究的要点 实例分析 临床药代动力学研究的定义 药物研究的分枝学科 人体对药物的作用 研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律 体内过程 不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响 临床药代动力学研究的要点 试验目的 方法学的建立与确证 研究内容 特殊人群 特殊考虑 临床药代动力学研究的要点 为什么做？ 做什么？ 怎么做？ 实例分析 某贴片的药代动力学研究 试验1：12名受试者在不同时间取下贴片，看血药浓度。贴臀部 试验2：增加一个成份的剂量25％，但血药浓度未见增加，可疑因素：贴片部位的差别（贴腹部） 试验3：不同部位对吸收的影响：腹部、臀部、上臂、躯干上部，结果：腹部有所差别 试验4：评价规格与释放量的关系。 试验5：药物相互作用（四环素） 试验6：不同温度、适度对吸收的影响。 试验7：连续用药的药代动力学研究 试验8：多次给药的药代动力学研究（给3停7，3次） 试验9：生物等效性试验（不同规格间的比较） 实例分析 XXXX双层缓释片：产品立题依据 试验目的：评价本品与某有限公司生产的XXXX 普通片是否具有生物等效性。 问题：缓释片与普通片可否生物等效？ 实例分析 克拉霉素的药代动力学研究： 血药浓度测定方法：微生物法 检定菌：藤黄微球菌 问题：克拉霉素的体内代谢产物14-OH克拉霉素 同样具有抗菌活性－－特异性问题 后果：直接：原型药与代谢物无法区分 深层次：对产品的影响 临床药代动力学研究的要点 受试者选择 健康状况 健康受试者 患者 特殊人群 性别 年龄、体重 受试药物 药物剂型 药物质量 药物保管 药物剂量 确定依据 低、中、高剂量组的设置 采样点的确定 血样 给药前 吸收相 分布相 消除相 采血持续时间 药代动力学参数估计 Ka Tmax Cmax AUC Vd 多次给药的药代动力学研究 采样点 参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、 Cl、Cav、AUCss、DF 食物对口服药物制剂药代动力学的影响 进食时间 服药时间 与空腹用药的比较 药物代谢产物的药代动力学研究 药物－药物相互作用的药代动力学研究 患者的药代动力学研究 特殊人群的药代动力学研究 肝功能受损 肾功能受损 老年人 儿童 种族差异问题 个体差异问题 临床药代动力学与药效动力学的相关性 按研究内容的结果分析 参数、模型、特点 与试验目的的对应 种族、特定人群、食物 实例分析 分 析 立题：通过控制释放的方法来控制血药浓度 评价：通过测定血药浓度的方法来评价是否 控制释放 最终目的：疗效、安全性、方便用药 －－临床试验 结 语 良好的试验设计 完整的试验结果 清晰的分析 正确的结论 “备”则“倍” 有准备、有规划的人生更精彩！ 临床药代动力学研究的要点 试验设计－9 临床药代动力学研究的要点 试验设计－10 临床药代动力学研究的要点 结果分析 某抗生素缓释制剂的药代动力学研究 立题依据：1. 时间依赖性抗生素 2. 国外缓释制剂已上市 试验目的：评价缓释特性 参比制剂：普通片剂 试验内容：单次给药的药代动力学研究 多次给药的药代动力学研究 释放 血药浓度 疗效 安全性 控制 评价 表1. 单剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数 95.1±19.5 F值(%) 9.42±3.67 11.01±3.10 T1/2(h) 8.73±3.29 9.00±2.34 AUC0-36(mg.h.L-1) 2.71±1.32 4.05±1.27 Tmax(mg/L) 1.19±0.47 1.18±0.40 Cmax(mg/L) 参比制剂 试验制剂 参数 分 析 是 否 缓 释 ？ 表2. 多剂量给药试验制剂与参比制剂主要药代动力学参数 85.7±13.0 F值(%) 1.49±0.36 2.92±0.65 DF 21.07±5.45 35.38±8.74 AUCss (36)(mg.h.L-1) 1.29±0.33 1.32±0.34 Cavs(mg/L) 0.54±0.20 0.43±0.15 Cmin(mg/L) 8.00±1.63 8.64±2.35 T1/2(h) 2.16±