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血管紧张素转化酶2对心血管系统作用的研究新进展 　　作者：梁胜，王邦宁，陈大年 作者单位：安徽医科大学第一附属医院心内科，安徽 合肥 230022;安徽医科大学2004级硕士研究生。 　　【关键词】 血管紧张素；心血管疾病；研究 　　基金项目：安徽省教育厅基金资助项目（2006KJ378B） 　　肾素一血管紧张素系统（RAS）是涉及心血管系统疾病发病的一个重要环节，它对血压、血流和内环境的调节起着十分重要作用。2000 年，随着一种新型羧基肽酶血管紧张素转化酶2（angiotensin|converting enzyme 2，ACE 2）的发现及其功能的进一步阐明，人们认识到 RAS远比先前了解的更为复杂［1，2］。本文就ACE 2的特性以及其与心血管系统的相互联系进行综述。 　　1 ACE2的结构与分布 　　ACE2是第一个被发现的人类ACE同类酶。目前ACE2基因已鉴定出来。ACE2包含一个金属蛋白酶激活位点，一个明显的信号肽和一个跨膜域。相比ACE的分布广泛，ACE2分布具有组织器官特异性，仅存于心脏、肾脏和睾丸；且免疫组织化学结果显示ACE2蛋白主要存在于心肌内血管（包括中等冠状动脉和小冠状动脉、毛细血管、小静脉等）和肾小管上皮及肾内血管的内皮，而血管平滑肌细胞和一些大血管外膜的局部仅有少量存在。Hanner[3]等发现人类胃肠系统也有相对高水平的ACE2表达，特别是在回肠、空肠、十二指肠、盲肠、结肠等。 　　2 ACE2的生化特性 　　2.1 ACE2的底物及作用方式 　　尽管ACE2与ACE有相同的底物，其中最重要的是 Ang I；但二者确有各自不同的底物。ACE2只有一个酶活性的催化位点结构域，将Ang I基端的亮氨酸裂解产生9肽的血管紧张素 1-9[Ang-（1-9）]；而ACE是一种2肽酶，它每次可以从底物的核基端裂解掉一个2肽。在催化效率上，作为 ACE2主要底物的Ang Ⅱ是AngⅠ的 400倍[4]。ACE2将Ang Ⅱ羧基末端的苯丙氨酸裂解而生成7肽的血管紧张素1-7[Ang-（1-7）]。因此，从某种意义上讲，ACE2与ACE在底物水平上存在竞争。 　　Donoghe[1]将转染的中国仓鼠卵巢细胞作为分泌ACE2的来源，发现底物Ang-（1-9）并不能被 ACE2裂解成为8肽的 Ang Ⅱ，这可能与 ACE2的底物特异性有关。Crackower等[5]在制造 ACE2基因缺陷的小鼠模型中发现：小鼠体内的AngⅡ水平会升高，并且上调心脏内的多种缺氧诱导基因水平，引起严重的心脏收缩功能障碍。 　　ACE2除了作为一种新的血管紧张素转换酶而裂解多种血管紧张素肽外，它的底物还包括有去精氨酸缓激肽（Des|Arg|bradykinin）、神经降压素(neurotensin）、力啡肽（dynorphin）、运动升压素(kinetinsin)、apelin13、apelin36等。 　　2.2 ACE2抑制剂 　　Huang[6]等通过实验发现：ACE2的功能并不被卡托普利等转化酶抑制剂所抑制，它有自己的选择性抑制剂。这有助于我们更好地认识ACE2在心血管功能的调节方面的特殊作用。在实验过程中，实验者构建了6个限制性肽文库。这些ACE2结合肽依据对ACE2活性的影响被分为5类，其中第1、2、3类肽抑制作用的强度分别是无、弱、中等；而第4、5类肽对ACE2的抑制作用的强度分别是强、非常强。稳态酶活力分析提示这些强的ACE2抑制剂均不能被ACE2所水解，且它们不能抑制ACE，故说明此类抑制剂对ACE2确实有专一性。实验中还发现它们可抑制ACE2对Ang Ⅰ的作用。 　　Tipnis[2]等将 Ang Ⅰ、AngⅡ等作为ACE2底物，并在反应体系中分别加人卡托普利及EDTA，结果观察到ACE2裂解底物的活性不能被药物ACE1抑制，而可以被金属络合剂-EDTA抑制，这也证明了ACE2的确为一种金属蛋白酶。 　　2.3 ACE2的代谢产物及生理作用 　　ACE2可转化为 Ang Ⅰ（1-9），但它在体内的功能并不清楚。Ang-（1-9）和Ang Ⅰ均是ACE的作用底物，若Ang（1-9）含量增加，则与其发生反应的ACE也增加；而与Ang Ⅰ发生反应的 ACE减少，进而使血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）的产量减少，发挥对心血管系统的有益作用。这表明Ang-（1-9）可作为一个内源性ACE的竞争性抑制剂。Boehm等[7]发现：Ang-（1-9）可被ACE转换成具有血管舒张作用的Ang-（1-7）。 　　ACE2可转化Ang Ⅱ为Ang -（1-7）。Ang （1-7）在体内是心血管重