双柱切换色谱制备系统及在手性药物分离中的应用的研究.pdf

摘要 ／ 』 f七十年代以后人们逐渐认识到，含有手性中心的药物，其药性与分子的立 体梅型有关，往往一种旋光异构体有药效，而它的对映体则药效很小，甚至没 有药效或具有相反的药效。虽然药物异构体表现出的药效差异非常大，但是目 前相当多的手性药物是以外消旋体的形式出售的，这已引起国内外研究者的高 度重视。1992年3月美国医药管理局正式公布了关于手性药物开发销售的准 则性文件，明确指出新上市的手性药物一定要注明对映体纯度。医药界对高旋 光纯度的手性药物的需求，推动了手性药物分离技术的不断发展。模拟移动床 色谱由于其可连续操作而倍受人们青睐，这种技术具有在提高纯度和产率的同 时极大减少溶剂和固定相的消耗量的优点。在色谱法分离手性药物领域中，另 一个引人注目的技术是再循环色谱，与模拟移动床色谱相比，可以实现与其相 似的进样形式，但是做不到连续操作。厂 在模拟移动床色谱和再循环色谱分离原理的基础上，本论文首次提出了双 柱切换的分离原理，并且设计了双柱切换制各系统及其控制软件。}5叹柱切换制 备系统进样和采出在样品浓度分布中的位置，与模拟移动床色谱和苒循环色谱 的非常相似，尤其是再循环色谱。从长远的产业化的角度，模拟移动床色谱无 疑是最有前途的，但是它自身的一些弱点，比如流程过于复杂以及控制和操作 也极其复杂等，限制了它的一些应用尤其是实验室规模的应用。在色谱法分离 手性药物中，仪器一般比较贵重，开发模拟移动床色谱的一次性投资是相当大 的。双柱切换制各系统的开发费用，远远低于模拟移动床色谱，也低于再循环 色谱。考虑到分离效率、产率等因素，双柱切换制备系统比较接近模拟移动床 色谱，而优于再循环色谱。从某种程度上说，只要很好地和控制软件结合，双 柱切换的操作方式也有很大的发展空间。 双柱切换制备系统的核心部件是控制软件，控制软件的可靠性和运行效率 直接影响系统运行的可靠性和系统的分离效率。因此，在设计控制软件算法时， 就对尽可能提高分离效率和节省溶剂等系统性能的问题进行了充分的考虑。在 设计控制软件时，也考虑了软件目后的扩充，对于运行模块以及集成后整个系 统都进行了详尽的测试。在整个软件的设计和实现过程中，容易出问题的地方 是和硬件打交道的代码，对这几部分代码进行了更严格地测试，到目前为止系 统运行非常稳定。-／ 利用该系统成功地分离了DNP．苏氨酸、DNP一谷氨酸、安息香和华法令等 手性样品。分离实际样品是对双柱切换制备系统的分离原理和控制软件可行性 的整体检验。，从实验结果看，无论是对小量的DNP-谷氨酸、DNP一苏氨酸、 安息香的分离，还是对相对较大量的华法令的分离，都可以得到高纯度的对映 体，而且系统在操作中可以达到稳定的操作状态，事实证明，双柱切换的分离 原理是可行的。实验中选用的手性填料都是209m的球型填料，实验的重复性 非常好，这种情况下双柱系统的操作模式采用定时控制模式。采用15cm×1．5cm I．D．0c手性制备柱分离华法令所得的结果基本上与lOcm×1．OcmI．D．Oc手 性制备柱分离的结果一致，这也为我们进～步放大分离规模建立了信心。 P 。 ^ 在手性药物分离中，为了提高分离量通常要加大进样浓度，这就会使样 { 品吸附过程处在非线性条件下。j本论文在较高浓度下，应用前沿分析法测定 ● m 了华法令对映体在20uOC手性柱上Langmuir竞争吸附关系，并且回归出 了等温吸附方程，这为应用数学模型模拟双柱切换制备系统的分离过程提供 了必要的数据。通过对20℃一30℃温度对华法令吸附特性的影响的分析，可 以看出在此温度范围内，尤其是当浓度较低时温度对吸附