P-糖蛋白的同源模建及其分子对接模拟分析.pdfVIP

摘要 P．糖蛋白(P—gP，ABCBl)属于ATP结合盒转运蛋白超家族中的一员，其主 要作用是通过水解ATP释放能量将细胞内成百上千不相关的具有化学毒素的底 物运出细胞外，但却是治疗癌症时产生多药耐药性的主要原因。本文利用同源模 建的方法，基于最新的鼠P．gp的晶体结构作为模板，即内部张开的核苷酸游离状 态的构象，模建了人的P一印处于活性催化状态的三维结构。 所模建出的三维结构模型经过优化以及分子动力学模拟达到平衡后，利用 与鼠P—gP的晶体结构以及交联实验和定点突变实验数据所获得人的P．gp上的氨 基酸残基Ca．Ca之间距离进行比较，证实了所构建的模型是合理的。 取入的P．gp模型的稳定构象与十二个不同结构类型和化学特性的配体分子 好地对接进入结合腔中，结合腔位于实验确定的与药物特异结合的氨基酸残基的 几何中心上，这一结合腔大到可以覆盖从细胞质到细胞外介质的中央内部大空 腔。P．gP的12个跨膜螺旋几乎都参与了与配体结合，其中TMl、TM5、TM6、 TM7、TMll与TMl2为与配体作用的主要部位。通过考察配体与P．gp间的氢键、 疏水和静电相互作用，一方面揭示了P．gp与配体的作用机制，另一方面也验证 了所建模型的合理性和可靠性。 关键词：P．糖蛋白 同源模建分子动力学分子对接 ABSTRACT tothe of cassette P—glycoprotein(P-gP，ABCB1)belongsfamilyATP—binding roleofthe which ATPto cells detoxify proteins．Theprotein hydrolyzes byexporting hundredsof unrelatedtoxinsbuthasbeen in chemically implicatedmultidrug thetreatmentofcancers．Herewe three-dimentional resistance(MDR)in present modelof stateof itWasbuilted catalyticP-glycoproteinbyhomologymodeling，and basedonawide nucleotide·-free conformationofMusmusculus open inward--facing ABCBl． Was further Whenthemodel Was and molecular built，it optimizedprocessedby then andPROSA wereused simulation,andPROCHECK,ERRAT dynamic programs conformationevaluation．Asa assurancethe for and of P-gPmodel， energy quality inter-residueCa--Caxdistancesinthehumanmodelwiththatinthe Comparied