他汀类药物治疗肝病.pptVIP

他汀类药物在肝病治疗的应用 前 言 他汀类（statins）药物是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂临床上的简称，是目前公认的最主要的降血脂药； 他汀类药物具有抗炎症和抑制免疫的功能，有可能用于治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病及器官移植排斥反应； 用PubMed检索用关他汀类药物与肝病的文献有238篇。 洛伐他汀（lovastatin）是第一个他汀类药物（1986年）； 辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin，阿乐)、匹伐他汀(pitavastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、美伐他汀(mevastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)等； 他汀类药物能否用于炎症性肝病的治疗 安全性：肝毒性； 有效性：疗效如何？ 他汀类药物的肝毒性研究 最初的洛伐他汀毒性研究显示兔出现肝坏死，以及最初的临床试验显示洛伐他汀治疗组中约21%的病人出现轻微ALT升高，因此FDA推荐在药品说明书上注明需要监测他汀类药物潜在肝毒性及肝损害病人慎用的警告。 随着他汀类药物在临床上的广泛使用及长期随访观察发现很少有与他汀类药物相关的肝脏疾病的证据存在。 Tolman等于2002年通过对洛伐他汀的动物毒性研究及其投入市场前与市场后近240万人年的临床应用观察，系统总结分析了洛伐他汀的肝毒性问题。 有关安全性的文献有23篇。 动物毒性研究 狗的慢性毒性研究显示洛伐他汀可以引起血清ALT轻度升高但没有肝组织损伤的证据； 兔服用高剂量的洛伐他汀（100-200mg/ kg/d）后可出现肝坏死，但给予充足营养或联合服用甲羟戊酸后能有效预防肝损伤的发生，提示肝细胞损伤的发生与甲羟戊酸的缺失有关，兔似乎对他汀类药物独特敏感，可能是因为其HMG-CoA基础水平较低； Ⅳ期临床试验中的肝毒性研究 洛伐他汀扩大的临床评价研究（EXCEL）：6858例患者被随机分为5组，分别接受安慰剂、洛伐他汀20mg/日、40mg/日、20mg每日2次、40mg每日2次的治疗，疗程48周。结果显示，血清ALT＞3倍ULN者的比率分别为0.1%、0.1%、0.9%、0.9%、1.5%。对数回归分析显示血清ALT升高可能与每日酒精摄入量、增加的体重、较高的ALT基础水平及增加的洛伐他汀用量有关。最重要的是血清ALT＞3倍ULN者的比率在对照组和洛伐他汀20mg/d组之间没有差异，提示存在一个安全的临界点。 德克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究 （AFCAPS/TexCAPS）：共有6605人参加。血清ALT升高超过3倍ULN者的比率在洛伐他汀组为0.6%(18/3242)、在对照组为0.4%(11/3248)。在洛伐他汀治疗组18例血清ALT升高超过3倍ULN的患者中，14例继续用洛伐他汀过程中血清ALT恢复正常，1例因出现胆石症而再次给药试验显阳性，3例患者存在其他可解释的原因。因此，认为只有1例患者血清ALT升高可能是由洛伐他汀治疗所致 。 洛伐他汀与急性肝衰竭 到1999年3月为止，在使用洛伐他汀的患者中全球共报告有17例出现“急性肝衰竭” 。 5例没有支持“急性肝衰竭”的临床资料， 1例是转移性肝癌，2例死于其它疾病，仅9例有临床资料记录患者的急性肝衰竭可能与洛伐他汀有关，发生率为2670万病人治疗年分之一。 美国FDA记录了22例洛伐他汀治疗中出现急性肝衰竭的病例（包括前面提到的9例），发生率为1140万病人治疗年分之一，是所有原因致急性肝衰竭本底发病率（backgroud rate）的9%，约相当于特发性急性肝衰竭的发病率。 他汀类药物与肝毒性----A meta-analysis De Denus S对13个临床试验中的491275例用他汀类药物治疗的患者进行了分析，结果发现：他汀类药物中低剂量组与对照组的肝功能异常率分别为1.14%和1.05%。 中低剂量他汀类药物治疗并不增加肝功能异常发生率，无需常规监测肝功能，除非治疗前已存在肝功能异常。 Statins and liver toxicity: a meta-analysis. Pharmacotherapy. 2004 May;24(5):584-91. 洛伐他汀与急性肝炎 到1999年3月为止，在使用洛伐他汀的患者中全球共报告232例出现“急性肝炎” ； “急性肝炎”在洛伐他汀治疗患者中的发生率为9.7/100万病人治疗年； 232例“急性肝炎”中大多数患者血清ALT升高是其仅有的肝炎证据，其中67例伴有血清胆红素升高（38例可能与药物相关、16例与药物无关、13例与药物的关系不肯定）。 洛伐他汀的肝毒性并不肯定，也不明显，高剂量治疗