第八章生物信息学与药物设计精品.pptVIP

通过基因组学、群体遗传学和分子流行病学了解与生理和疾病过程相关基因及其表达，通过蛋白质组学找出药物靶点，研究药物分子与靶点在空间构象上相互作用；设计药物的细胞和分子作用机制计算机模型，并在此模型上确定最佳治疗干涉点，获得理想的药理作用靶位。 特异蛋白…X晶体衍射…核磁共振…建模数据库…可视结构显示---三维结构（坐标、序列、化学图象、原子、化学键、完整性）。 定向设计合成先导化合物，用组合化学方法进行定向合成，通过高通量筛选，得到活性化合物；通过再合成，再筛选，得到有效化合物；通过定位研究，得到目标化合物。通过规范和程序化研究，最终开发出新药。 如确定艾滋病毒蛋白酶是药物靶标，设计与HIV病毒蛋白酶空间结构结合的药物。 第五节 生物信息学在药物设计中的其他应用 一、药物作用的机制 找到具有生物活性的先导化合物后，还必须确证药物是否通过假设的机制起作用。一般通过各种生物学和生物化学的方法进行研究，基因组学、蛋白质组学方法也可用于药物的作用机制研究。 二、药物的代谢动力学及毒理性质的研究 化合物的药代动力学及毒性是药物开发过程的两种非常重要的性质，许多体外显示良好活性的化合物往往因无法克服的体内药代动力学及毒性问题而无法开发成药。目前，分子的药代动力学性质可以快速、精确地测定，而毒性研究仍需要很长时间。如能快速、精确预测分子的体内毒性，将大大加快药物的开发进程。 三、计算机辅助药物设计 1、间接药物设计 药物设计研究早期，对药物作用靶分子缺乏了解，只能从药物小分子化合物的结构和活性数据出发，去归纳和认识药物分子的构效关系，间接药物设计为这一时期的主要方法。 * 第八章 生物信息学与药物设计 第一节 概述 新药的寻找是一件耗资巨大而效率很低的工作。新药的发现还缺乏深入的理论指导，新药的创制至今仍主要依赖大量的随机筛选。通常有两种寻找新药的方式，一种是传统的基于器官组织或基于细胞的药物筛选方式；另一种更为现代的是基于分子生物学的药物筛选方式。 传统的药物筛选方式对化合物的评价标准是改善疾病症状。实践证明这种方式有效，通过这种方式已找到了许多具有体内活性的化合物，其缺点是药物作用机制不明确，筛选时间长，花费大，灵敏度低，所需化合物数量大。 基于分子生物学的药物筛选方式是选定对疾病防治起决定作用的靶标生物分子，利用分子水平的高通量筛选方式，快速地确定能够调节靶标生物大分子的小分子化合物。 生物信息学与新药筛选 人类疾病相关动物模型 药物筛选→发现有效化合物 候选药物 药效学研究 组织、器官水平研究 细胞、分子水平研究 新药开发规范研究 疾病基因,蛋白:药物分子靶点 药物高通量筛选（HTS） 活性化合物 药物作用机制研究 疾病动物模型研究，药效学 组织、器官水平研究 传统过程 反向过程 基于分子靶标的筛选方法，能筛选出对靶标生物大分子具有高活性的抑制剂或激活剂，得到的化合物具有明确的作用机制，但化合物的代谢性质，生物利用度及作用的选择性不明确，对其是否成药可能有影响。 新药研制主要存在两个瓶颈：一是疾病相关的靶标生物大分子的确定及验证；二是具有生物活性的小分子药物的设计与发展。 人类基因组计划和蛋白质组计划的开展，为生物医药研究提供了丰富的生物学信息。从繁杂的生物信息中寻找合适的药物作用靶标是生物信息学的重要目标之一。 由于生物信息学提供了大量的资源数据，各种算法和数据软件工具，使得它可为药物研究提供新的作用靶位，有助于计算机进行药物分子模拟，并使药物的临床前评价和临床评价现状得到较大改善。对中药的研究也有非常重要的意义。 生物信息学在药物研究中的应用，体现在分子生物学与计算化学两方面。 疾病分子机制的阐明、药物作用靶的确定、生物活性筛选靶模型的建立都与分子生物学有关。分子生物学为酶、受体等药物作用靶蛋白结构模型提供物质基础和理论基础。分子生物学已成为应用于药物研究每一个环节的工具。 随着蛋白质X射线晶体衍射技术和多维磁共振技术的异军突起，越来越多病理过程中关键性靶蛋白的结构被阐明，为计算化学提供了丰富的信息材料和广阔的应用前景。 第二节 生物信息学在药物设计中的优势 一、提供新的药物作用靶点 药物研究和开发可粗略分早期和后期两个阶段。早期主要提供药物作用靶点和先导化合物，后期主要处理药物的临床评价和进一步发展。 在药物研究的早期阶段，生物信息学从三个方面有助于靶位的选择： 1、靶位特征，如蛋白质家族的分类及亚分类； 2、靶位的机理，较大生化与/或细胞中的行为； 3、靶位的开发，如对摄取预测、解毒、病人分