第八章外源化学物致癌作用精品.pptVIP

第八章 外源化学物致癌作用chemical carcinogenesis 第一节 化学致癌机制 第二节 化学致癌物的分类 第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法 肿瘤指有分裂潜能的细胞受致癌因素的作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物，在人体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。 良性肿瘤与恶性肿瘤（癌与肉瘤） 化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。----化学致肿瘤作用 化学致癌物(chemical carcinogen)是指具有化学致癌作用的化学物质。 1775年——英国Pott 阴囊癌 1895年——德国Rehn 职业性膀胱癌 1915年——日本山极和市川 试验性皮肤癌 1922年——英国Kennway 动物皮肤癌 1945年——英国Case 职业性膀胱癌 第一节 化学致癌机制 一、化学致癌作用——多因素、多基因参与的多阶段过程 致癌过程有多个与癌有关的基因参与 不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的 多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用 个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响 大多数化学致癌物，如多环芳烃、亚硝胺类均为间接致癌物，必须经酶系统的代谢激活形成终致癌物。 只有少数人患有肿瘤的原因是因为他们的代谢活化作用占优势。 第一节 化学致癌机制 二、与致癌作用有关的代谢活化与灭活： 前致癌物 近致癌物 终致癌物 Precarcinogens proximate carcinogens ultimate carcinogens 三、化学致癌作用的分子机制： 1.造成DNA损伤引发肿瘤的遗传毒性机制； 2.对DNA以外的靶分子作用的非遗传毒性机制 （一）DNA加合物： G-selective DNA binding modes 三、化学致癌作用的分子机制： （二）DNA修复与致癌过程： 三、化学致癌作用的分子机制： （三）癌基因、原癌基因和抑癌基因： 1、癌基因（oncogene）和原癌基因（proto-oncogene）： 癌基因＝被激活的原癌基因？ 病毒－－－细胞 现代对原癌基因的定义为:凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内信息分子及转录调节因子的基因,即凡能编码关键性调控蛋白的正常细胞基因,均可称为原癌基因.一定条件下,原癌基因被激活成癌基因,导致细胞、组织异常增殖 常见的原癌基因产物：①生长因子，如sis，②生长因子受体，如fms、erbB，③蛋白激酶及其它信号转导组分，如src、ras、raf，④细胞周期蛋白，如bcl-1，⑤细胞凋亡调控因子，如bcl-2，⑥转录因子，如myc、fos、jun。 2、抑癌基因（anti-oncogene） 1986年Sager将抑癌基因的概念扩大,认为所有产生可抑制肿瘤生成和发展的因素都可称为抑癌基因.并将其分为4类:1癌基因产物的拮抗物,2干扰素,3生长抑素,4控制染色体稳定的因素 ①转录调节因子，如Rb、p53； ②负调控转录因子，如WT； ③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21； ④信号通路的抑制因子，如ras GTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）； ⑤DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2。 ⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin等。 三、化学致癌作用的分子机制： （四）基因表达调控异常与肿瘤的发生： 各类编码调控蛋白的基因表达异常均可通过各种途经诱发肿瘤形成。 化学致癌相关的分子事件 1.基因突变 2.端粒调控与细胞永生化 3.细胞周期调控紊乱 4.细胞凋亡与肿瘤发生 TTAGGG－－细胞分裂计时器 每复制一次减少50-100bp 化学致癌相关的分子事件 1.基因突变 2.端粒调控与细胞永生化 3.细胞周期调控紊乱 4.细胞凋亡与肿瘤发生 细胞周期调控的核心成员是细胞周期素（cyclin），周期素依赖性蛋白激酶（cyclin dependent kinase，CDK）和CDK抑制蛋白（CDK inhibitor）。 确保DNA复制和有丝分裂的准确执行。 包括：DNA损伤感应、细胞生长阻滞、DNA修复和细胞凋亡启动四种功能。 化学致癌相关的分子事件 1.基因突变 2.端粒调控与细胞永生化 3.细胞周期调控紊乱 4.细胞凋亡与肿瘤发生 四、致癌过程： 引发阶段initiation 促长阶段 promotion 进展阶段progression 第二节 化学致癌物的分类 IAR