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复杂疾病单倍型分型研究 内容摘要 遗传疾病由环境和遗传因素相互作用而形成，而复杂疾病的遗传因素由多个 基因共同决定。这些基因在复杂疾病的形成中的作用相对简单疾病的致病因素更 小，因此定位这些基因的难度更大。由于复杂疾病在人群中较常见，对社会造成 的危害更大，因此寻找复杂疾病的致病基因就成为科学研究亟待解决的问题之一。 神疾病，年龄相关性黄斑变性(AMD)是老年人致盲的主要原因之一，属于复杂 疾病。全基因组关联研究已经成为研究复杂疾病的利器。本研究从质量控制和结 果分析的角度，阐述了全基因组关联研究的方法，并用分子单倍型分型方法研究 了一对AMD易感基因之间的关系。本研究还从全基因组关联数据和已发表的文 献中确定了两个精神疾病的候选基因，CSF2RB和EPbB4，研究它们在中国汉族人 群中与这三种精神疾病的关联。 本研究在2号染色体首次发现了一个与AMD相关的区域。单倍型分型的研 国汉族人群中与SCZ和MDD有较弱的关联，而与BPAD没有显著关联。还发现 EPBb4基因在中国汉族人群中与这三种精神疾病都没有显著关联。 关键词：复杂疾病，单倍型，全基因组关联分析，候选基因研究，单核苷酸多态 性 致谢 感谢我的合作导师梁培基教授和樊春海研究员给我这次博士后 研究的机会。 感谢Bio—X研究院的贺林教授、冯国鄞老师和师咏勇研究员在研 究经费、实验条件上的大力支持。 师咏勇研究员对我的工作做出了很多关键性的指导，提出了很多 宝贵的建议。黄克同学在重复实验的设计上给予了我一些帮助。在 GWAS数据的分析方面，我从李志强同学身上学到了很多实用的技术 一 和观点。 Bio．X创新研究组的王倜、李涛、刘契、李俊燕、赵倩等同学在 DNA样品准备和TaqMan探针实验上付出了很多努力，季珏、崔梦杰、 郑林清、胡志伟、张海蓉等技术员的辛勤劳动促进了GWAS数据的大 量产出，在此一并感谢。 在我博士后工作期间，Bio．X中心的全体老师和同学都给予了我 热心的帮助。 仓促间难免有疏漏，谨在此向所有帮助过我的人致以衷心的感谢 和最美好的祝福! 陈鹏 2010年12月15日 图目录 图2-1GWAS数据QC流程……………………………………………………27 图2．2第十号染色体用病例对照分别确定基因型的方法产生的关联数据．33 图2-3第十号染色体用病例对照同时确定基因型的方法产生的关联数据．33 图2．4方式I中的阳性SNP的等位基因信号值分布………………………．35 图2．5应用方式¨获得的方式I中的阳性位点等位基因信号值分布……．35 图2-6方式II中阳性SNP等位基因信号值分布……………………………36 SNPcallrate…………………………………………………………………………………37 图2．7 rate分布图……………………．．38 图2-8经过SNPmissingQC后的个体call 图2．9病例组与对照组callrate的差………………………………………．40 图2．10样品的近交系数直方图……………………………………………．．42 图2—11IBD直方图……………………………………………………………．44 图2．12多个IBD0．1875的个体对的谱系结构……………………………．4S 图2．13人群层化分析图……………………………………………………．．46 图2．14AMD全基因组关联曼哈顿图………………………………………．．48 图2．15按亚型分层的关联结果……………………………………………．．50 图2．16AMD关联分析P值的Q-Q plot………………………………………52 图4．1CSF2RB基因中的SNP之间的LD……………………………………………60 图4．2ErbB4基因中的SNP之间的LD……………………………………………60 表目录 表2．1方式l和方式¨数据中发