高血压与低切应对大鼠颈总动脉重建的影响及其机制.pdfVIP

Dissertation for MSc Degree of Shanghai Jiao Tong University MECHANISM OF HYPERTENSION AND LOW SHEAR STRESS ON CAROTID REMODELING IN RAT MS Candidate: Mingliang Zhang Supervisor: Professor Zhiqiang Yan Department: Biomedical Engineering Shanghai Jiao Tong University May 2008 高血压与低切应力对大鼠颈总动脉 重建的影响及其机制 摘 要 血管重建（remodeling ）是指机体在生长、发育、衰老和疾病过 程中，血管为适应体内外环境的变化而发生的形态结构和功能的改 变。力学因素在血管重建中发挥重要作用。研究高血压与低切应力对 血管重建的影响及其机制，不仅对于揭示正常血液循环的生物力学机 理，认识血管生长、衰老的自然规律，而且对于阐明血管疾病的发病 机理以及提供诊断、治疗的一些基本原理都将有重要的理论和实际意 义。 本文通过腹主动脉缩窄、结扎左颈总动脉的部分分支建立了高血 压、左颈总动脉低切应力、以及高血压伴有低切应力大鼠动物模型； 几何形态学方法观测左颈总动脉的壁厚及壁厚/ 内径比的变化；金属 蛋白酶谱法分析 MMP-2 活性；免疫印迹法检测信号通路分子 p-Akt 、 p-38 分子以及 Rho GDIα的表达变化。然后，又应用正常血压大鼠， 结扎其左颈总动脉的部分分支建立了左颈总动脉低切应力动物模型， 研究了 HDAC 抑制剂 Tributyrin 对低切应力诱导血管重建的干预作用 及其机制。 结果显示，（1） 高血压和低切应力都可以诱导颈总动脉 MMP-2 活性和壁厚及壁厚/ 内径比显著增加；当高血压伴有低切应力时，两 者的协同作用诱导颈总动脉 MMP-2 活性和壁厚及壁厚/ 内径比进一 步增加，从而促进血管重建；（2 ）低切应力可诱导颈总动脉p-Akt 的 表达水平，且与低切应力大小相关，切应力低，p-Akt 的表达水平高。 当高血压伴有低切应力时，两者的协同作用诱导p-Akt 的表达水平进 一步增加；（3 ）高血压和低切应力都可以诱导颈总动脉 p38 和 Rho GDIα 表达增加；当高血压伴有低切应力时，两者的协同作用诱导颈 总动脉p38 和Rho GDIα表达进一步增加；（4 ）HDAC 抑制剂 Tributyrin 可以通过抑制 VSMCs 增殖，促进 VSMCs 凋亡，在干预低切应力诱 导的血管重建中发挥作用。 结果提示，高血压与切应力协同作用对血管重建的影响最为显 著，Akt 、p38 和 Rho GDIα信号通路参与了高血压与低切应力诱导的 血管重建过程；Tributyrin 对血管重建的干预作用是通过影响 PI-3K 信号通路，调节凋亡相关蛋白 bcl-2 以及细胞周期调控蛋白p53 和 p27 的表达水平而实现的；Tributyrin 有可能成为一种在动脉粥样硬化、 血管再狭窄等疾病防治中有潜在临床应用价值的药物。 关键词：流体切应力，高血压，血管重建，增殖，凋亡，HDAC ，三 丁酸甘油酯 MECHANISM OF HYPERTENSION AND LOW SHEAR STRESS ON CAROTID REMODELING IN RAT Abstract