注意力缺陷多动障碍临床试验中相关问题分析.docVIP

发布日期 栏目 化药药物评价临床安全性和有效性评价 标题 注意力缺陷多动障碍临床试验中的相关问题分析 作者 赵德恒、王健、杨焕 部门 化药临床一部 正文内容 ????? 注意力缺陷多动障碍（多动症，Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）是最常见的儿童和青春期精神疾病之一。从1937年Bradley首次报告使用苯丙胺治疗ADHD以来，临床一直将中枢兴奋剂作为该疾病的首选和最常用治疗药品。近年来，随着第一个非中枢兴奋剂药物盐酸托莫西汀的上市，该领域的研发活动开始活跃。欧洲药品管理局（EMA）于2008年12月发布了《注意力缺陷多动障碍治疗药物临床研究指导原则》（Clinical Investigation of Medicinal Products for the Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)），我中心对该指导原则进行了翻译，并以“国外参考指导原则”发布。此后，EMA又于2010年7月对该指导原则进行了更新。????? 本文主要结合相关指导原则的科学建议和审评中所见的国内ADHD治疗药物临床试验中存在的问题进行分析，希望能够对国内此类药物临床试验设计有所帮助。需说明的是，EMA发布的这一指导原则主要是针对治疗ADHD创新药开发的要求，目前我国注册申请多为仿制国外上市产品，临床试验设计在某些方面与指导原则的要求相比较为简化，但应能满足有效性和安全性评价的基本要求。????? 一、背景????? ADHD主要表现为与年龄不相称的注意力易分散，注意广度缩小，不分场合的过度活动，情绪冲动并伴有认知障碍和学习困难，智力正常或接近正常。ADHD是儿童中最为常见的疾病之一，据估计其全球患病率约为5-6%。该病多于学龄前起病，呈慢性病程，常常由于学龄儿童出现了学习和社会行为方面的问题而首次被诊断。它分为三个亚型：组合型、主要为注意缺陷型和主要为多动-冲动型。本病不仅影响学习与家庭生活，而且容易导致持久的学习困难和行为问题，因此最常见的合并症是“对立违抗障碍（oppositional defiant disorder ,ODD）”和“品行障碍(conduct disorder，CD)”。????? 长期以来公认ADHD的关键症状会随着年龄增大而改善，直到近年来研究才发现该疾病的症状可能会持续至成年，表现为注意力缺陷和注意集中困难，从而影响了工作和社会功能。因此，药物治疗目标人群也应该从儿童青少年期延续至成年期。这就要求在新药研发的过程中必须注意短期疗效和疗效的维持；长期安全性，包括对生长、发育和性成熟、认知的影响；不同年龄段受试者的分组；是否存在合并症等等诸多方面。????? 二、国内目前研究的现状分析????? 1.受试者的诊断和选择????? ADHD这类疾病应该按照国际公认的分类系统进行分类，首选最新版本的DSM即《美国精神障碍诊断与统计手册》。应对纳入的亚型进行详细说明。入选患者的年龄应涵盖6-18岁，同时，儿童和青少年应分别进行研究。用于剂量探索的主要研究应包含没有显著合并病症的ADHD患者。在确证性临床试验中，纳入患有ADHD且合并ODD/CD的受试者是可以接受的，原因是该试验人群的结果能够推广至一般人群，具有代表性。????? 目前国内的临床研究在诊断标准的选择上与国外比较一致，均采用目前最新版的DSM-4诊断标准，对亚型的纳入也有相应说明。临床试验的设计中应包含一定数量的儿童和青少年两个年龄人群的受试者；是否纳入合并ODD/CD的受试者，方案中也应有明确规定。????? 2.临床有效性评价????? 2.1 临床有效性指标????? 应使用评定量表评价疗效。对于ADHD而言，目前有许多种症状评定量表，最重要的是Connors评定量表(Conner’s Rating Scales)和ADHD症状评定量表（ADHD Symptoms Rating Scale ADHD-SRS）。评定量表的选择需经过可靠性，有效性检验。????? 目前国内临床研究中多用Connors评定量表，ADHDRS-IV（注意缺陷多动障碍评定量表-IV）。无论应用哪个量表，均应采用国际公认的量表。如应用较为罕见的量表，须首先进行的信度与效度的检验。????? 2.2 临床试验的设计????? 对于确证性试验而言，采用随机、双盲、平行组设计的研究是必要的。一般来说，试验中需要包含有安慰剂和阳性对照药物的3组设计。目前国内临床试验多为随机、双盲、2个平行组设计，根据不同的研究目的，以安慰剂或阳性药物对照都可以认可；如选择阳性药物作为对照，建议选用标准公认的上市药物。?