以鼠疫菌为模型的重要致病菌基因组多态性数据库的构建和应用研究.pdf

目录 第三章重要致病性细菌基因组多态性数据库的应用……………………………77 1 基本应用…………………………………………………………………．．77 1．1 检索……………………………………………………………………………77 1．2 分型……………………………………………………………………………………．．80 1．3 溯源………………………………………………………………．．81 1．4 序列比对…………………………………………………………．．82 2 应用实例…………………………………………………………………．．83 3 结果与讨论………………………………………………………………．．85 综述………………………………………………………………………………………………………………87 参考文献………………………………………………………………………………92 附录基于web的应用程序核心源代码…………………………………………一104 代表性论文…………………………………………………………………………134 个人简历……………………………………………………………………………154 至i【谢……………………………………………………………………………………………………………．155 II 万方数据 缩略语表 缩略语表 万方数据 中文摘要 以鼠疫菌为模型的重要致病菌基因组多态性数据库的构建及应用研究 摘要 传染病肆虐人类的历史不下数千年。近三十年来，全球范围内面临着“新传 染病不断出现，旧传染病死灰复燃”的严峻挑战，传染病仍然是世界范围内引起 人类死亡的首要原因，每年因传染病死亡的人数超过1300万。鼠疫和结核等老 传染病仍严重威胁着人类的健康，而在与人类斗争过程中，致病菌也不断进化， 已演化出诸如0157：H7大肠杆菌和多重耐药结核杆菌等新基因型和耐药的致病 菌株。细菌长期的进化过程中积累了大量突变，而使基因组呈现出及极其复杂的 多样性。在致病菌中，这种突变导致了新致病相关基因和耐药基因的获得，产生 了新的致病和耐药特性。细菌基因组多态性产生的遗传机制一般认为主要有以下 几种：以特定频率产生点突变、基因组重排、基因获得和缺失、重复序列等。致 病菌获得的这些遗传变异使之与环境和宿主的斗争中得以实现“适者生存”，因 此掌握其遗传变异规律，就会使得我们在与其斗争中占据主动地位，能够在新的 致病性菌株出现之前进行预警，提前做好防控，并根据其变异规律制订有效的防 治研究策略。基因组学研究的进展为细菌微进化研究奠定了良好基础。截至到 2014年3月，国际上已经完成了23038株细菌基因组序列的测定，几乎涵盖了 所有致病菌物种。大量基因组测序工作的完成，为比较基因组和基因组多态性研 究提供了可能。在此基础上，针对一些重要的致病性细菌建立基因组多态性数据 库，对其进化研究、微生物法医学溯源和分子流行病学分析有着重要作用。 本研究的目的在于：①收集并整合重要致病菌基因组多态性数据，建立数据 库，为传染病防控和致病菌的微进化研究提供数据支撑；②编制在线分析平台， 用于致病性细菌的分型和系统发育分析研究，以及疾病爆发时病原体的来源追踪。 重要致病性细菌基因组多态性数据的收集与整合 针对鼠疫耶尔森氏菌、布鲁氏菌、大肠杆菌0157：H7、结核分枝杆菌、志贺 氏菌、副溶血弧菌和沙门氏菌等八种重要致病性细菌物种，我们分别通过文献检 索、网络数据库挖掘和与合作实验室数据共享等方式，收集其MLST(multilocus