肿瘤生物治疗-中山大学..ppt

肿瘤的生物治疗 中山大学肿瘤防治中心 生物治疗中心 丁 娅 dingya@mail.sysu.edu.cn 概念 肿瘤的传统治疗模式 手术 放射治疗 化学治疗 肿瘤生物治疗：用生物来源的制剂或调节生物反应的制剂治疗肿瘤的方法 肿瘤生物治疗的主要途径 调节细胞生物学行为： 增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等 调节宿主免疫反应 恶性肿瘤的生物学行为特征 自我满足的生长信号 对生长抑制信号不敏感 逃避凋亡 无限复制的潜能 诱导血管生成 侵袭和转移 免疫逃逸 免疫逃逸 免疫监视假说 免疫编辑假说 肿瘤生物治疗的特点 具有肿瘤特异性（高度选择性） 作用机理及毒副作用与常规治疗不同 不容易产生耐药 毒副作用较小 肿瘤生物治疗的分类 细胞因子 免疫效应细胞　　 肿瘤疫苗 免疫刺激剂 基因治疗 单克隆抗体 小分子靶点药物 细胞因子（cytokine, CK） CK的分类（按作用方式） 调节天然免疫的CK： TNF-α,IL-1，IL-6，IL-10，趋化因子等 调节获得性免疫的CK： IL-2、IL-4、IFN-γ、TNF-β等 作用于造血系统的CK： EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等 CK的特点 低分子量蛋白质 非特异性结合 自限性和短效性 高效性 多源性 多效性 网络性 CK的抗肿瘤作用机制 诱导免疫效应细胞的激活、增殖与分化，增强免疫效应细胞的功能与活性 抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂 促进肿瘤细胞抗原递呈和共刺激分子表达 直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡 抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞分化 CK临床应用举例 IFN-α：高危皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗 IL-2：晚期黑色素瘤的姑息治疗 EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：放化疗后骨髓抑制的支持治疗 CK的毒副反应 流感样症状（多数CK）：寒战、发热、肌痛、头痛、乏力等 毛细血管渗漏综合征（IL-2，IL-11）：低血压、浆膜腔积液、组织水肿等 胃肠道反应（IFN）：恶心、食欲减退、呕吐等 神经精神症状（IFN）：抑郁、躁狂、人格改变等 血液学毒性（IFN）：白细胞减少，血小板减少，贫血 肝肾功能损害（IFN） 骨痛（G-CSF） 诱发自身免疫反应（IFN等） 免疫效应细胞 免疫效应细胞治疗 过继性免疫效应细胞治疗，adoptive cellular immunotherapy,ACI 通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗肿瘤的目的 免疫效应细胞分类 非特异性：NK,CIK,LAK等 特异性：CTL,TIL等 中山大学肿瘤医院生物治疗中心开展的细胞免疫治疗项目 CIK、DC、D-CIK、NK、DC-T 细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer cells, CIK） 人外周血单个核细胞在体外用多种CK（如抗CD3-McAb, IL-2,IFN-γ,IL-1α等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞 兼具T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点 增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细胞同样敏感 能以不同机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐，达到对肿瘤细胞的裂解 能分泌IL-2、IL-6、IFN-γ等多种抗肿瘤的CK 对正常细胞无毒性作用，被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案 CIK细胞的制备 肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltration lymphocytes,TIL） 浸润在肿瘤组织中具有抗肿瘤效应的淋巴细胞 从实体瘤组织分离的TIL在体外经IL-2激活后可大量扩增 TIL来自肿瘤组织区域，可特异识别自体肿瘤，具有特异的MHC限制性溶解肿瘤活性 TIL对IL-2的依赖性较小 动物实验表明，其体内抗肿瘤效应比常规LAK强50-100倍 TIL对某些实体瘤治疗已取得疗效 TIL细胞由于杀瘤谱窄，制备困难，及在收集过程中可能导致的功能改变而限制了其临床应用价值 细胞治疗临床研究的困难 个体化制备，难以产业化，缺乏投入 免疫方案的变量（抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型等）等多，难以确定最佳免疫方案进行III期临床试验 缺乏能指示临床转归的(免疫)检测指标，RECIST、WHO标准不适用 辅助治疗，研究周期长,难以重复 现阶段难以获得高级别的循证医学证据 肿瘤疫苗 概念 肿瘤疫苗： 利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应,激发机体自身的免疫保护机制,达到治