耐热冻干保护剂活疫苗的生产工艺..ppt

（3）起壳 原因：产品进箱温度过高、分层，预冻过程中样 品冻结不坚实所致 措施：产品进箱温度控制在0～5℃为宜。延长 预冻时间，确保样品冻实 * （4）裂纹 原因：制品中干物质含量过高或粘稠度不够 措施：减少干物质含量，正常含量应控制在20～25%左右 * （5）萎缩 原因 药品内含有残留水分；样品浓度不宜太高或太低； 升华时温度高于共熔点或解析温度升高过快，真空 密封不良；胶塞水分含量偏高，未作干烤处理，都 能导致冻干品萎缩 * 措施 升华过程中严格控制样品温度低于共熔点，解析时 搁板升温速度不宜太快，一般控制在5℃/h左右， 其产品温度不能超过崩解温度；产品出箱后严格检 验真空度，确保良好的密封性；使用干烤过的胶塞 * (6)粗结晶 原因 粗结晶是在预冻阶段形成的，与后期干燥无关。 入箱时板层温度和冻干过程中的降温速度是导致 样品产生粗结晶的主要因素 措施 样品入箱时，板层温度控制在0～10℃，同时加快入 箱速度；入箱后，立即将板层温度降至样品共晶点温 度以下10～15℃，保证冻结过程一次性完成，即快速 预冻 * 2. 喷瓶 原因 ①冻结不实，升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出而形成 ② 分装样品时，液体流速较快，形成一定量的气泡存在瓶内液体中 * 措施 ① 严格控制预冻温度在共熔点以下10～15℃ ，并保持2小时以上，使药品冻实后再升温；升华干燥时的供热量要控制好，适当放慢升温速度，且控制温度不超过共熔点 * ②当液体中有气泡时，将液体放置一定时间让气泡充分逸出 ③放气速度不宜太快，否则会使箱内真空度突然大幅度变化，会形成一股湍流冲入容器内，使制品变成絮状或粉末 * 3. 制品冷爆脱底 原因 ①制品在没有完全冻结实的情况下，系统就开始对 箱体抽真空，当压力达到某一数值时，没有冻结好 的部分就开始蒸发沸腾，产生放热现象，而其本身 温度急剧下降，到达共晶点温度时，产品冻结，随 之开始出现爆瓶脱底现象 * ② 随着压力的继续下降，温度也相应下降。冻 干机的真空泵达到0.1mbar以下，样品温度达到 -40℃左右。由于西林瓶底与下部的板层没有以 上的蒸发冷冻特性，在短时间内西林瓶承受不了 如此大的温度差而导致西林瓶冷爆脱底 * 措施 解决冷爆脱底问题需要生产人员严格执行预冻参数，确认将制品冻结实后再抽真空 * 4. 制品上升 与箱体的真空度有关，在升华过程中，泵组真空 度很大时，突然打开大蝶阀，箱内真空度会突然 大幅度上升，从而导致制品上升 * 5. 剩余水分 剩余水分偏高的原因 （1）样品的装量过多，样品层过厚 （2）干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少 （3）真空度不够，水蒸气不能顺利排出 * （4）冷凝器温度偏高，不能有效地将水蒸气捕 集下来 （5）冻干周期较短 （6）压塞时制品温度低于箱体，真空度未达到标准而出现制品吸潮 * 剩余水分对疫苗的影响 （1）水分含量过高，样品可能碎裂，且在极微量的剩余水分存在的情况下，脱氨基的降解会继续，促使蛋白失去活性的速度加快 （2)水分含量过低，可能发生聚合、不适当的重组和活性损失 （3）疫苗质量的稳定在水分太多和太少之间需要达到一个平衡，适宜的剩余水分（1～2%） * 措施： （1）按样品体积调整西林瓶规格，减少装液厚度，一般应控制在10～15mm （2）加强热量供给，促进水分蒸发 （3）检查真空度不高的原因，排除泄露点或真空系统的异常 * （4）降低冷阱温度在-60℃以下 （5）延长二次干燥时间，确保制品含水量合格 （6）对放入箱内的气体要进行除菌及脱水干燥处理，尤其是易吸潮的制品更要注意 （7）制品压塞时的温度应与箱体温度一致 * 实验室对疫苗的不同剩余水分进行耐老化试验，结 果见表3。 批次 冻干后 37℃10天 病毒下降滴度 剩余 水分 1 6.78 6.25 0.53 1.77% 2 6.54 5.69 0.85 2.05% 3 6.83 5.32 1.51 3.49% 表3 水分含量对鸡新城疫耐热保护剂活疫苗的影响 以上结果也证明了水分含量对疫苗的质量稳定有很大关系，水分含量越高，病毒滴度下降幅度越大。每种病毒都有一个适宜的水分范围，太高、太低都会导致疫苗的不稳定。 * 6. 制品厚度 一般应为10～15mm 。过厚，干燥时间过长，而且容易造成制品离壁、萎缩、结块以及致使病毒失活 * 通过上述几方面的分析，影响疫苗的耐老化试验 因素很多 （1）抗原制备与标准 （2）原材料的选择、配制、灭菌、保存以及配苗等 （3）冻干曲线的优化和企业冻干机的性能 （4）标准操作程序—SOP * * （2）水替代假说 在蛋白质分子中存在大量的氢键，结合水通过氢键与蛋白质分