肿瘤生物治疗-本科教学..ppt

肿瘤的生物治疗 彭瑞清 2010年9月 中山大学肿瘤防治中心 生物治疗研究中心 pengrq@sysucc.edu.cn 概念 肿瘤的传统治疗模式 手术 放射治疗 化学治疗 肿瘤生物治疗：通过机体的防御机制、应用生物大分子（细胞、核酸、蛋白质和肽）或小分子化合物调节机体生物反应的治疗 肿瘤生物治疗的进程 1894年：美国医师Coley用细菌毒素治疗肉瘤-肿瘤 生物治疗的鼻祖 1986年：美国FDA批准基因工程重组干扰素α上市- 肿瘤免疫治疗起点 1997年：CD20单抗Rituximab上市 2001年：Glivec上市-分子靶点治疗的起点 2009年：宫颈癌预防性疫苗Cervarix上市 2010年：前列腺癌治疗性疫苗Provenge上市 预计2010年CTLA-4单抗将上市 生物治疗与免疫治疗 21世纪之前，生物治疗=免疫治疗（非特异免疫刺激剂） “理论上的巨人，行动上的矮子” 分子生物学时代的肿瘤： 1）细胞内外通讯调节肿瘤细胞基本生物学行为 2）导致信号通路紊乱的根本原因是癌基因突变/抑癌基因缺失或基因表达调控失常 3）肿瘤细胞的信号通路和正常细胞的信号通路存在一定的差异 21世纪 生物治疗=干扰肿瘤生物学行为的治疗 （分子靶点治疗+免疫治疗） “第4种肿瘤治疗策略” 肿瘤生物治疗的主要途径 调节肿瘤细胞生物学行为： 增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等 调节宿主的抗肿瘤免疫反应 肿瘤生物治疗的特点 具有肿瘤特异性（高度选择性） 作用机理及毒副作用与常规治疗不同 不容易产生耐药 毒副作用较小 肿瘤生物治疗的分类 细胞因子 免疫效应细胞　　 肿瘤疫苗 单克隆抗体 基因治疗 小分子靶点药物 免疫刺激剂 细胞因子（cytokine, CK）由免疫细胞及其相关细胞合成分泌的一类低分子蛋白或糖蛋白的大家族，对于细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节作用。 CK的分类（按功能） 白细胞介素（interleukin, IL) 干扰素(interferon, IFN) 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 集落刺激因子（colony-stimulating factor,CSF) 生长因子（growth factor, GF) 趋化因子（chemokine) CK的抗肿瘤作用机制 诱导免疫效应细胞的激活、增殖与分化，增强免疫效应细胞的功能与活性 抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂 促进肿瘤细胞抗原递呈和共刺激分子表达 直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡 抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞分化 CK临床应用举例 IFN-α：高危皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗 IL-2：转移性肾癌和黑色素瘤的姑息治疗 EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：放化疗后骨髓抑制的支持治疗 CK的毒副反应 流感样症状（多数CK）：寒战、发热、肌痛、头痛、乏力等 毛细血管渗漏综合征（IL-2，IL-11）：低血压、浆膜腔积液、组织水肿等 胃肠道反应（IFN）：恶心、食欲减退、呕吐等 神经精神症状（IFN）：抑郁、躁狂、人格改变等 血液学毒性（IFN）：白细胞减少，血小板减少，贫血 肝肾功能损害（IFN） 骨痛（G-CSF） 诱发自身免疫反应（IFN等） 免疫效应细胞 免疫效应细胞治疗 过继性免疫效应细胞治疗，adoptive cellular immunotherapy,ACI 通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗肿瘤的目的 免疫效应细胞分类 非特异性：NK,MΦ,CIK,NKT等 特异性：CTL,TIL,B淋巴细胞等 中山大学肿瘤医院生物治疗中心开展的细胞免疫治疗项目 CIK、DC、D-CIK、NK、DC-T 细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer cells, CIK） 人外周血单个核细胞在体外用多种CK（如抗CD3-McAb, IL-2,IFN-γ,IL-1α等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞 兼具T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点 增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细胞同样敏感 能以不同机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细