肿瘤血管生成tumorangiogenesis..ppt

纲要 理论基础 血管生成的概念 血管生成机制 血管生成信号传导系统 肿瘤新生血管的特点 肿瘤新生血管的作用　 抗血管形成疗法 第一部分　　理论基础 肿瘤血管生成理论提出的过程 若把黑色素瘤细胞种到在体外培养，当长到约1毫米大小时，所有肿瘤细胞竟都停止了分裂。 Becker发挥他的专长，将离体培养的肿瘤和害了小鼠性命的大肿瘤切成薄片，放在显微镜下仔细观察和比对。 Folkman形成了自己的假说：癌细胞产生了某种物质，它导致了新血管的形成，新血管为肿瘤的进一步生长提供必不可少的营养供应。 angiogenesis 血管新生angiogenesis,这词由两个希腊字angelon和genesis组合而成，前 者意指“血管”，后者的本意是“起源、形 成”。 第二部分　血管生成的概念 第三部分　血管生成的机理 －、血管的构造 毛细血管壁由单层内皮细胞构成，外面有基膜包围，总的厚度约0.5μm，在细胞核的部分稍厚。内皮细胞之间相互连接处存在着细微的裂隙，成为沟通毛细血管内外的孔道 内皮细胞　Endothelial cells 血管内皮细胞是血管生成的关键一环，一般情况下这些细胞很少分裂，如分裂平均每3年有一次。 二、正常的血管生成 胎儿的血管生成 妇女经期的血管生成 创伤愈合的血管生成 三、肿瘤的血管生成 肿瘤细胞释放出多种血管生成因子； 血管内皮细胞（EC）因血管生成因子的作用而出现形态改变，包括各种细胞器数目和大小的增加以及伪足的出现； EC和肿瘤细胞释放蛋白酶以降解毛细血管基底膜和周围的细胞外基质，继而引起细胞外基质重塑； EC从毛细血管后微静脉 迁徙出来形成血管新芽； EC增殖； 肿瘤微血管分化和成型。 第四部分　血管生成的信号传导系统　 血管生成的信号传导系统 肿瘤及成纤维细胞 　　　　　　　　　 合成并分泌VEGF/或bFGF 与血管内皮细胞表面的相应受体结合 基因活化 分泌基质金属蛋白酶 降解血管基底膜，形成肿瘤新生血管 一、肿瘤血管生成因子Tumor angiogenic factors(TAFs) －－VEGF, bFGF 第一节　细胞因子 机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们调节多种细胞生理功能，这些因子统称为细胞因子（cytokines）。 目前已知白细胞介素（interleukin,IL），干扰素（interferon,IFN）、集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）、转化生长因子（transforming growth foctor,TGF-β）等均是免疫细胞产生的细胞因子，它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下也会导致病理反应。 血管内皮生长因子 Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF 由肿瘤细胞、巨噬细胞等分泌，作用于内皮细胞； 肿瘤细胞产生的VEGF—刺激血管生成（旁分泌） —刺激肿瘤细胞自身的生长（自分泌） 缺氧可使血管内皮细胞 上的VEGF受体表达增加 VEGF的作用 增加血管通透性; 特异性促进内皮细胞分裂增殖; 促进内皮细胞表达PA（纤溶酶原激活物）、PAI、间质胶原酶及凝血酶 ---导致血浆纤维蛋白外渗，纤维素在肿瘤间质中沉积，成为新生血管的支持物，从而诱发新生血管形成并在肿瘤的生长中起重要作用。 VEGF临床意义 抗血管生成药物作用靶点 诊断价值 选择具有高复发危险的病人做疗前辅助治疗 监测抗肿瘤治疗的反应 肿瘤复发的监测器 预后指标 VEGF优势 多种肿瘤表达，包括恶性血液系统疾病 表达水平与MVD相关 可用ELISA的方法定量测定 血清中样本采集简便、无创、可重复，与瘤组织中的表达程度正相关 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF） 由内皮细胞分泌，刺激内皮细胞的增殖－－自分泌方式 可刺激内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖。 第二节　细胞活化过程中信号转导 所谓信号转导是指外部的信号通过细胞膜上的受体蛋白传到细胞内部，并激发出诸如离子通透性、细胞形状或其它细胞功能改变的应答过程。信号转导的最终结果是活化了某些蛋白分子，活化后的蛋白发生构型变化，具有了转录因子的功能，它们作用于靶基因，使一些基因打开或使一些基因关闭，从而引起细胞功能的改变。 第三节　基质金属蛋白酶Matrixmetalloproteinase,MMPs 含Zn的蛋白水解酶 可分解细胞外基质（由蛋白质及多糖组成） 由活化的血管内皮细胞及肿瘤细胞分泌产生 Matrix metalloprotea