药物动力相的构效关系创新.pptVIP

第二章 化学结构与药理活性 Chemical Structure and Pharmacologic Activity 第一节 药物动力相的构效关系 药物在体内的过程 Fig.1 Processes of medicines in organism 一、药物的转运 Lipinski 1997年提出五倍律（the rule of 5） 口服生物利用度的预测（同系物 drug like） 化合物符合如下条件，成为药物的可能性大： 1、相对分子量 500 (5×100) 2、氢键供体数 5 3、氢键受体数 10 （5×2） 4、lgP 5 化合物不符合上述2条的，生物利用度差或代谢分布差 的概率 90% 二、影响药物到达作用部位的因素 （一）药物吸收 2.药物的解离度 3．其它部位的吸收 (二)药物向生物作用部位的分布 1957年10月1日Chemie Gruenenthal公司将反应停正式推向了市场 警示：未经规范的临床研究上市的恶果 1970年4月10日，法庭作出终审判决： 反应停确实具有致畸胎性。 Chemie Gruenenthal公司支付受害者总额1.1亿德国马克的赔偿金。 (三)药物的蛋白结合 2、药物的蛋白结合对药物作用强度有很大影响 3、药物和蛋白的结合影响药物作用的持续时间 （四）药物从体内的消除 1、药物的肾排泄 肾排泄对水溶性药物和已被生物转化的药物的消除起主要作用。它涉及肾小球过滤、肾小管重吸收和分泌三个过程。 2、药物的胆汁排泄 3、生物转化 药物的生物转化是药物清除的组成部分，经过生物转化，不仅所吸收的药物有所减少，而且几乎所有的反应都使代谢产物极性增强,便于代谢物排出体外。 三、构效关系 药物的组织分布对其生物活性有巨大影响。 药物进入血液后，经随机运行到达生物作用部位。 药物与机体各种组织的亲和力是不同的，药物与组织的亲和力在很大程度上取决于药物的理化性质。 例如: 药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数。 在血液与脑、脑脊液之间有一脂质屏障，药物通过血脑屏障的速度与pH7.4时脂水分配系数成正比。 药物的分配系数低，或高度解离，其穿越中枢神经的速度也低。 药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于它们的脂水分配系数，这种分布影响药物作用的强度(Potency)和持续时间(Duration)。 如果药物作用部位与药物的亲和力很强，那么很低的血药水平就能满足治疗。 如果药物分布的部位离作用部位很远，那么作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度。 硫喷妥可说明药物分布与持续作用时间的关系： 该药物在生理pH7.4时的分配系数为2。静脉注射几分钟内，在许多组织达到较高的药浓度，包括中枢神经系统，从而迅速催眠。但血药水平在10分钟后迅速下降，失去催眠作用。 原因不是药物的代谢和排泄，而是药物通过再分布，积累于脂肪和肌肉中。 药物通过胎盘屏障：药物分子的脂溶性和解离度 药物及其代谢物从母体进入胎儿主要是被动扩散，它对胎盘的作用基本上分为两种类型： 一种是在妊娠早期的器官形成期间，母亲用药可能导致胎儿的先天畸形。 酞胺哌啶酮(Thalidomide，沙利度胺，反应停)事件，在妊娠第5到7周服用，导致婴儿缺臂少腿（海豹肢）； “反应停”的作用：治疗早期妊娠反应，故名为“反应停” 海豹型胎儿出生：西德：5500多例，英国8000多例，日本300多例，波及30多个国家。 美国（FDA）的评审专家极力反对将反应停引入美国市场，幸免于难。 “反应停”致胎儿畸性作用竟强达50～80％ 对母体疾病有较好作用的药物，对胎儿有致畸的副作用。 第二种作用出现在妊娠后期或分娩期间，对某些重要功能如呼吸产生影响。如：母亲在分娩时服用中枢神经系统抑制剂（止痛、镇静），它可以高浓度进入胎儿体内，由于胎儿和新生儿对某些药物的代谢能力有限，导致新生儿抑郁症。 1、药物蛋白结合分可逆和不可逆两种 不可逆药物蛋白结合一般是化学反应的结果，在反应中，药物通过共价键和蛋白结合。 大多数药物与蛋白的结合是可逆过程。 药物以氢键、范德华力、疏水键或离子键与蛋白结合。 蛋白结合药物是一个大的复合物，它们不容易通过细胞膜，所以其分布受到限制。此外，蛋白结合药物没有药理活性，不能发挥治疗作用。 游离或未结合药物能通过细胞膜，有治疗活性。 药理作用强弱，在有蛋白结合时，并不取决于总药浓度，而是取决于游离药物浓度（图2-6）。 如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物储存于药物-蛋白复合物中，可能有较长的作用持续时间。 药物从体内消除对于药物脱离其作用部位是非常重要的。药物消除通常涉及若干同时发生的过程，如肾、