药物对肝脏的毒性作用创新.pptVIP

第三章药物对肝脏的毒性作用 一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础 （二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能 肝脏的主要功能及功能障碍的后果 肝小叶三区 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区） 肝小叶模式图 肝腺泡分带现象 1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1带2带3带； 胆盐浓度： 1带2带3带 2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带分布： 1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌； 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。 肝内细胞 肝细胞（实质细胞）：毒性化学物的主 要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞） 二、肝损伤类型 药物引起肝损伤的类型 （一）肝细胞死亡 （hepatocellular death） 死亡模式 1）凋亡（apoptosis） 2）坏死（necrosis） 凋亡 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。 坏死 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及 炎症细胞迁入。 血清酶的测定 乳酸脱氢酶、转氨酶在血清中浓度骤然升高。 坏死模式： 1）灶状 2）带状 1带 少 3带（小叶中心区） 多 对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞 3）全腺泡状（全小叶状）：遍布于整个肝脏 肝细胞死亡可能的生化机制： （1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因 对乙酰氨基酚 最常用的非甾体抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。用于感冒、牙痛等症。 对乙酰氨基酚的肝毒性机制 细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），在体内还原性谷胱甘肽（GSH）等保护因子含量充足的情况下，NAPQI与GSH结合而减毒，但在GSH耗竭时，NAPQI会与细胞内其他重要的生物大分子结合而导致肝损害, 最终导致肝细胞死亡。 含对乙酰氨基酚的药物 含对乙酰氨基酚的药物有克感敏、泰诺感冒片、泰诺林、儿童百服宁口服液、日夜百服宁、散利痛等。 另外，白加黑、必理通、瑞迪菲、快克等也均含对乙酰氨基酚。 （3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物 （二）脂肪肝（fatty liver） 概念 脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 特点 可逆； 不引起肝细胞坏死 分类 大泡脂肪变性：脂质以空泡形式积聚在胞浆中，呈大而清楚的空泡，如乙醇等 微泡脂肪变性：呈许多小空泡，如四环素、丙戊酸钠等 脂肪变性原因 1）由于高脂肪饮食、高脂血症以及外周脂肪组织分解增加导致游离脂肪酸输送入肝细胞增多。 2）肝细胞合成甘油三脂能力增强或从碳水化合物转化为甘油三脂增多，或肝细胞从肝窦乳糜微粒,残核内直接摄取甘油三脂增多。 3）线粒体功能障碍导致肝细胞消耗游离脂肪酸的氧化磷酸化以及β氧化减少。 4）极低密度脂蛋白(VLDL)合成及分泌减少导致甘油三脂转运出肝细胞发生障碍。 β氧化 脂肪酸在一系列酶的作用下，在α碳原子和β碳原子之间断裂，β碳原子被氧化成羧基，生成含有两个碳原子的乙酰辅酶A，和较原来少两个碳原子的脂肪酸。 每次氧化从β碳原子开始，故名。 （三）胆汁淤积（cholestasis） 概念： 肝细胞对胆汁的排泌障碍或肝内外胆管通道梗阻使胆汁流入十二指肠量减少以致胆汁成分反流入血液的一大类综合征 。 生化检测： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。 胆盐 胆汁中的胆盐有很多功用，能帮助人体消化和吸收脂肪，可使脂肪成为极小的微滴，增加脂肪与酶的接触面积，有利于脂肪的分解和吸收，促进维生素A、D、E、K随脂肪的分解产物一起吸收，能刺激肠道的蠕动功能，抑制肠道细菌的生长，可促进胆固醇的溶解。 原因： 肝内外胆管通道障碍；胆汁形成与分泌障碍 药物： 如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等 （四