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第六章 药物对呼吸系统的毒性作用 一、呼吸系统的结构和功能 呼吸道 呼吸系统 肺脏 肺泡结构 Ⅰ型细胞（扁平细胞）和Ⅱ型细胞（分泌细胞） 巨噬细胞和成纤维细胞 （上皮细胞） 二、肺脏对药物的代谢和肺损伤 （一）吸收 （二）代谢 （三）消除 （四）蓄积 药代动力学的研究发现：经过一次肺循环后，75%的普萘洛尔、60%的利多卡因和75%的芬太尼被肺吸收。 （一）吸收 1.气态化学物 气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。沉积部位取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深）。 吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快）。 2.气溶胶 药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。 通常只有0.5～2 μm的粒子才可吸入肺泡 气溶胶的直径﹥10μm者多数被阻留在上呼吸道 ﹤0.1 μm者则由于其布朗运动而随呼气而呼出 溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收 （二）代谢 转化外源性化学物的酶系，主要有细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、NADPH-细胞色素b5还原酶。 （三）清除 清除机制： 1）从机体清除 微粒被清除到胃及胃肠道、淋巴管及淋巴 结、肺的血管系统。 2）从呼吸道清除 咳嗽和擤鼻涕 （四）蓄积 在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用。 百草枯：为速效触杀型灭生性季胺盐类除草剂。对人毒性极大，且无特效药，口服中毒死亡率可达90%以上！ 药物对肺脏的损伤 上皮细胞 肺血管内皮细胞 I型肺泡上皮细胞 II型肺泡上皮细胞 肺泡巨噬细胞 三、药物对呼吸系统毒性作用及常见类型 药物对呼吸系统损害的类型： 急性：表现为呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水肿 慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、 肺肿瘤等 （一）抑制呼吸 分为中枢性和外周性呼吸麻痹 琥珀胆碱可阻断呼吸肌神经肌肉的Nm受体，直接引起呼吸肌麻痹。 氨基肽类抗生素可抑制钙离子的内流，减少运动神经末梢乙酰胆碱的释放，引起呼吸肌麻痹。 （二）呼吸道反应 鼻塞：药物（如抗高血压药物）舒张鼻部血管，引起鼻组织充血、水肿，影响鼻腔通气所致。 喉头水肿：喉部发生血管神经性水肿，属于过敏反应，抗生素和中药注射剂引起为主。 哮喘：诱发哮喘的药物有抗菌药、酶类和生物制品等。 咳嗽：与呼吸道局部的状态和反应性有关，如卡托普利。 （三）肺水肿 部位：呼吸膜 机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加 后果：肺结构和功能的急性损伤 评价指标：肺含水量的测定 （三）肺炎及肺纤维化 肺脏的炎症除了受到药物的毒性作用，药物代谢产生的氧自由基也可诱发肺部变态反应。 引起肺炎常见的药物为青霉素类、磺胺类、头孢菌类等抗菌药物。 接触药物引发的肺炎症状，长期作用可导致肺纤维化。 （四）肺癌 1）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害； 2）活性氧引起DNA损害 （五）肺栓塞 （六）肺出血 （七）肺动脉高压 （1）博来霉素 肿瘤化疗药：可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭。 损害结果：毛细血管内皮细胞和Ⅰ型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性Ⅱ型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚 代表性肺毒性药物 可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶 对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访，一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗。 （2）环磷酰胺 抗癌药和免疫抑制剂：可引起出血性膀胱炎和肺纤维化 可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用 （3）吗啡 大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。 四、呼吸系统的毒性检测 （一）呼吸功能检查 通气功能的检测：潮气量、肺活量、气道阻力和肺顺应性等机械性呼吸运动功能指标。 换气功能的检测：通气/血流比值、血氧分压以及肺弥散功能等。 （二）组织形态学检查 对呼吸系统组织、器官的解剖和大体形态学观察 （三）支气管肺泡灌注液（BALF）检查 用生理盐水灌注或冲洗气管与肺泡腔得到的灌注液，对灌注液进行细胞和生化指标分析。 （四）肺组织羟脯氨酸测定 肺组织羟脯氨酸含量可以反映早期肺纤维化的病理变化。 （五）物理学检查 X射线和超声波技术检测肺部结构 肺脏（包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等） * * 呼吸性药物主要进入血液进行代谢。 * 百草枯：为速效触杀型灭生性季胺盐类除草剂。有效成分对叶