1药物化学-绪论、新药研究与开发概论创新.pptVIP

第一节 绪论 一.药物化学研究的内容和任务： 药物——通常是指对疾病具有预防、治疗或诊断作用的物质以及对调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康具有功效的物质。 20世纪初：，药物化学研究的中心转向由多数产生同样药理作用的化合物中寻找产生效应的共同的基本结构。 药物化学基本原理---同系原理，异构原理，同型原理，电子等排原理和拼合原理 例如从可卡因的结构出发经寻找有效的结构片断得到奥索卡因，继而得到苯佐卡因，最终得到带有氨基醇侧链的对氨基苯甲酸酯结构的普鲁卡因。 其中成功的例子还有抗组胺药、巴比妥类药物等。在具有基本结构的药物中，同类型的药物间的相对强度或毒性的大小，大多由基本结构上各种取代基团的性质来决定。 第二章 新药研究与开发概论 涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合理安拍，才能使新药的研究和开发顺利进行，获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服务. 随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现，逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分子设计(Molecular drug design)来简化和缩短药物开发过程。 第一节 新药开发的基本途径与方法（the Approuch and Methods in Drug Research) 研究阶段和开发阶段：有重叠，但各有侧重。 研究阶段强调学术和技术意义。 开发阶段则强调市场价值和经济意义。 新药的研究----新化学实体（NCE） 新药的开发----药物 新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体(NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化学学科和临床医学等学科。 一 药物发现的过程 新药的发现，大体可以分成四个阶段： 靶分子(外源性物质进入生物体后进攻并与之结合的生物大分子（如蛋白质，脱氧核糖核酸）的确定和选择 靶分子的优化 先导化合物的发现 先导化合物的优化 靶分子的确定和选择 靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。 药物作用的生物学靶点：受体(52%)、酶(22%)、离子通道(6%) 和核酸(3%)。已知靶点的数量约450个。 当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。 靶分子的优化 靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。 通过研究要弄清楚酶（或受体）和配基结合后产生功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂之间的活性差别。 靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的X-射线单晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要任务。 先导化合物的寻找和发现 先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。 先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识的基础上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有较高亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。亲和力是指配基和酶或受体结合的紧密程度：活性表示配基与靶分子结合后，产生生化或生理响应的能力：而选择性表示配基识别所作用靶分子，而不和其他靶分子产生相互作用的能力。 先导化合物的优化 先导化合物的优化是在确定先导化合物后所展开的进一步研究，对于先导化合物物，不仅要求其具有亲和性；一定的活性和选择性，还应该有较好的生物利用度、化学稳定性，以及对代谢的稳定性。 影响这些特性的是化合物内在的理化性质，开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获得药效最佳、副作用最少的新化学实体。 二 新药的开发阶段 前期开发和后期开发 1：前期开发研究： 包括：临床前病理学研究，研究中新药的制备，临床前各类研究，有选择的Ⅰ期临床研究和早期的Ⅱ期临床研究 2：后期开发研究：主要涉及大量的临床研究工作，以及这些临床前及临床中所得到的数据的整理和药物的工艺化过程。 临床研究ⅠⅡⅢ期，各期研究所解决的问题不同。 临床研究Ⅰ期：健康的志愿者 不对其疗效进行评价。 临床研究Ⅱ