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c-Fos在胰腺癌靶向分子转移中的作用 　　作者：吴鑫1,侯渊涛1,王宝胜2△(导师)　　作者单位：北京，中国医科大学(七年制临床专业)　2 110004 辽宁沈阳，盛京医院普外一科 　　【摘要】c-Fos是一种具有潜在转活区域的重要的致癌因子，可以调节肿瘤细胞的侵袭性生长。c-Jun 蛋白和c-Fos 蛋白组成异源二聚体复合物-活化蛋白转录因子AP-1。Ap-1 是细胞核内重要的转录因子,细胞的外界刺激信号从上游的信号通路传递至AP-1 ,并激活AP-1的功能,进而调节其下游一系列基因启动子区域中含有AP-1结合位点靶基因的转录表达。AP-1在人肿瘤细胞中高度表达，且在肿瘤侵袭及转移中发挥重要作用;通过MAPK信号传导通路活化，调节胰腺癌细胞的侵袭和转移。AP-1调控的基因在侵袭转移过程中诱导MMPs表达，MMP-7与胰腺癌的侵袭转移机制密切相关。 　　【关键词】 c-Fos,c-Jun,AP-1,MMP-7,肿瘤;侵袭;转移 　　c-Fos是一种具有潜在转活区域的重要的致癌因子，c-Fos不能自身形成纯和二聚体，只能与c-Jun形成异源二聚体复合物-活化蛋白转录因子-1(activator protein transcription factor-1，AP-1)。AP-1是一种包含Fos和Jun杂合二聚体的转录因子复合物，在基因的启动子区域结合固定的DNA序列。AP-1在胰腺肿瘤细胞中高度表达，并且在肿瘤侵袭及转移中发挥重要作用。但是，AP-1在胰腺癌中研究的较少。最近的研究发现，胰腺癌细胞中AP-1结合活性和AP-1/DNA复合物(c-Jun, JunD, Fra1 and Fra2)高水平表达。 　　MEK2是MAPKs信号转导通路起中枢作用的酶之一，在MAPKs信号转导通路中，ERK是MEK2的下游激酶，包括EKR1和EKR2两种亚型。AP-1调控的基因在侵袭转移过程中诱导基质金属蛋白酶(matrix metalloproteases，MMPs)表达，MMPs不仅在细胞外基质的降解中起重要的作用，而且在侵袭和细胞运动中发挥重要作用。MMPs在血管发生和肿瘤细胞进入血液的过程是必需物质。MMP-7与胰腺癌的侵袭转移机制密切相关，已经被证实在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用。 　　1 c-Fos的基因结构 　　人c-Fos基因定位于染色体14q23.4 , 基因DNA长约3565bp ,含有4个外显子,mRNA转录本长2084nt ,蛋白产物由380 个氨基酸残基组成。c-Fos必须与c-Jun形成异源二聚体组成AP-1转录因子,后者整合由上游传来的信号,把外界的刺激转变为细胞内启动子或增强子有AP-1 结合位点的特定基因表达。c-Jun 和c-Fos 家族蛋白形成的异源二聚体复合物能够与DNA 的5′- TGA GTCA-3′元件结合,调控多种基因的表达[1]。c-fos(mRNA)可以通过两种不同的途径调控，利用miR7B降低c-fos翻译表达;抑制c-fos在细胞核附近翻译的区域145bp区域[2]。 　　2 c-Fos基因家族 　　Fos 家族除c-Fos 外还包括FosB、fra-1和fra-2，以及变异的FosB2和delta FosB2。Fos家族成员不能形成同源二聚体,只能和Jun 家族成员形成同源二聚体。第一个被发现的AP-1蛋白(c-Fos和c-Jun)存在于鼠纤维母细胞中[3]。FosB 基因最初从环己酰亚胺和植物凝集素诱导培养的人血液淋巴细胞中被发现,命名为Gos3 ,定位在人染色体19q13.3。FosB基因的蛋白产物除全长的FosB外,还有一个在C端比FosB短101个氨基酸残基的delta FosB蛋白,后者具有FosB的二聚化和DNA结合的活性,而且可以阻止c-Fos 启动子的启动转录功能。delta FosB 不仅能抑制Jun 或JunPFos 的转录激活作用,还可以抑制FosB 或c-Fos 对c-Fos 启动子的阻遏作用,这可能是由于delta FosB 和全长FosB 竞争性地结合Jun 的二聚化位点所致,delta FosB 在激活状态下的细胞中可能具有限制Jun和Fos功能的作用[1,4]。 　　3 AP-1转录因子及其信号转导通路 　　AP-1是一种包含Fos和Jun杂合二聚体的转录因子复合物，在基因的启动子区域结合固定的DNA序列。每个家族的原型首先被认定为细胞内同系物：c-Fos and c-Jun，逆转录病毒的v-Fos and v-Jun，在AP-1的转化中起至关重要的作用[5]。AP-1是哺乳动物中第一个被发现的位于细胞核的转录因子， 通过亮氨酸拉链与DNA结合,调控细胞的生长过程，包括