刘又宁,无被膜,抗感染药物应用和耐药,08_8.pptVIP

抗感染药物应用与细菌耐药 解放军总医院 刘又宁 细菌先于人类在自然界存在 最古老的细菌化石——非洲南部的单独曙细菌化石，距今已有32亿年之久 南非的南方古猿生活在距今420万～100万年前，能直立行走，是最早阶段的原始人类 细菌的适应能力和繁殖力 细菌是一种单细胞生物，对环境变化的适应能力非常强 2007年美国科学家报告在南极冰川下发现细菌,《美国国家科学院院刊》 （PNAS, 2007:13455-13460） 美国的J. A. Baross发现一些从火山口中分离出的细菌可以生活在250℃的环境中。 大肠杆菌的繁殖周期大约为20分钟 细菌对人类既有益也有害 细菌在自然界的存在是必要的和有益的 生长在大豆根部的根瘤菌能起到固定空气中的氮，制造氮肥的作用 细菌对维持人的生命也是必需的 人体正常寄生细菌的总数100万亿，远远超过细胞总数，其重量可达1.72kg 肠道大肠杆菌：合成维生素K 肠道厌氧菌：双岐杆菌能合成维生素B1、B2、B6、B12和叶酸等，抑制致癌物或辅致癌物的形成，激活巨噬细胞等增强免疫功能 体表、上呼吸道正常寄生菌有阻碍致病菌生长的作用 细菌产生耐药的本领是惊人的 天然耐药：嗜麦芽窄食单胞菌——碳青霉烯耐药 继发耐药： 基因突变：如gryA突变导致喹诺酮类耐药 质粒介导：可以从同种、异种细菌获得耐药质粒，甚至从环境中获得游离耐药质粒 抗感染药物应用导致的细菌耐药 肺炎链球菌对各种抗生素产生耐药的速度 头孢菌素，特别是第三代头孢菌素应用引起大肠杆菌、克雷伯菌属产ESBLs增加 美国12家医院: 头孢菌素应用引起ESBLs增加 大环内酯类与肺炎链球菌耐药 亚洲各地肺炎链球菌的红霉素耐药情况(ANSORP监测结果, Song JH, et al. AAC, 2004;48:2101-7) 肺炎链球菌对大环内酯药物的耐药机制 核糖体靶位点改变 erm基因介导 交叉耐药：林可霉素类、链阳菌素B 耐药表型 cMLS：内在型高水平耐药（红霉素MIC≥64?g/ml) iMLS：诱导型耐药 主动外排系统 mef基因介导 红霉素低水平耐药（ MIC≤32?g/ml ） 对林可霉素类、链阳菌素B敏感 我国肺炎链球菌的红霉素耐药表型和基因型 大环内酯类的消耗和红霉素耐药相关(r=0.942,P0.001)(西班牙，1979-1997） 喹诺酮类与大肠杆菌耐药 我院大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化 国内外大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化 为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展的如此迅速，其确切原因尚未清楚，除临床原因外，是否在饲养供人食用的动物时滥用了喹诺酮类药物？很值得追究。 抗生素附加损害 抗感染经验治疗的利与弊 目前中国大陆耐药严重的细菌： 产ESBLs大肠埃希菌的检出率高达56.8% 产ESBLs肺炎克雷伯菌的检出率高达42.3% 多重耐药铜绿假单胞菌的检出率为9.6% 多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率为48% 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）检出率63.9% 细菌耐药问题就是抗生素治疗最重要的附加损害 不同种类抗生素与细菌耐药的相关性 改变投药策略试图 延缓细菌耐药的产生 抗生素干预策略 抗生素替换（Substitution） 抗生素轮换或循环（Rotation or Cycling） 多样化用药（Diversity or Mixing） 哌拉西林/他唑巴坦替换头孢他啶：肺炎克雷伯杆菌对TZP和CAZ耐药率的变化 IPM替换CAZ： Squeezing the Antimicrobial Balloon? 抗生素替换应注意的问题 抗生素替换有助于遏制一定环境内已经存在的G-杆菌的某种严重耐药问题,并可能提高初始经验性治疗的成功率 用于替换的抗生素应不受原耐药机制的影响 产ESBL菌的流行:酶抑制剂复合物替换第3代头孢菌素 产AmpC酶细菌的流行:第4代头孢菌素替换3代头孢菌素 抗生素替换过程中应尽量避免产生挤压耐药气球的效应——即新耐药细菌的出现取代原耐药细菌的消失 ROTATION:对替换策略的修正 与被动的替换不同，循环通常是一种主动的、先发的干预措施 按一定的间隔时间和顺序轮流使用几种或几类抗生素 替换策略的建立应满足以下条件 存在抗生素压力导致耐药菌的选择和富集 在相对封闭的环境内进行以避免新耐药机制的外源性输入 循环药物之间没有交叉耐药机制 ROTATION:相互矛盾的临床试验结果 支持抗生素循环的研究 Kollef， AJRCCM. 1997;156:1040-8 Gruson D, AJRCCM. 2000 Sep;162:837-43 Raymond DP，Crit Care Med. 2001;29:1101-8 Moss WJ,Crit Care Med.