NSAID与胃肠道损伤(2012版).ppt

中山一院消化科 非甾体类抗炎药与胃肠损害 广东省中医院消化内科 黄穗平 教授 NSAID的概念 非甾体抗炎药（NSAID）具有解热、镇痛和抗炎作用，因其甾化学结构上不含有甾体，与肾上腺皮质不同，故称非甾体抗炎药。 治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药 NSAID的历史 1853年 法国化学家戈尔哈特提取出乙酸 水杨酸 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售乙酰水杨酸制剂 1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。 1971年 科学家范尼（John Vane）提出作用机理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生。并由此荣获诺贝尔奖。 1989-1990尼德尔曼博士提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激作出反应，加重炎症。 NSAID药物 甲酸类：乙酰水杨酸 （阿司匹林） 乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛 丙酸类：布洛芬、萘普生 苯乙酸类：双氯芬酸（双氯灭痛） 昔康类：吡罗昔康（炎痛喜康） 非酸类 ：尼美舒利 COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布 常用非甾体类抗炎药 常用非甾体类抗风湿药 NSAID的临床应用 世界上最常用的药物 --每天全世界有约3千万人使用 --每年的处方量达5亿 临床应用广泛 --肌肉-骨骼疼痛 --风湿性疾病 --感冒、头痛 --心、脑血管病（预防） --大肠癌（预防） NSAID用量正在增加 -- 非处方药的增加 --人口老龄化 -- 对于其它疾病作用的认识 药物副反应较多 --占住院总数5%-7% --NSAID占其中的30% NSAID的副反应 胃肠道粘膜 肾脏毒性 心血管系统 肝脏毒性 其他: 皮疹、哮喘… NSAID引起的胃十二指肠损害 疾病 相对危险度（OR） PU（GUDU） 3~4 出血 3.09 穿孔 5.93 死亡（并发症相关） 7.62 NSAID与溃疡出血 溃疡出血组 无并发症溃疡组 * 中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p0.05） 陈旻湖，等. 新医学 1998 NSAID胃肠道黏膜损伤的机制 直接作用 胃内酸性环境,非离子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性), 离子化后导致损伤 间接损伤 COX途径：抑制环氧合酶, 导致前列腺素合成下降 LO途径：脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经 LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4 TXA2途径：抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集 NSAID对胃肠道损害的发病机制（一） 1.COX途径 NSAID通过抑制环氧化酶（COX）阻断花生四烯酸转化为前列腺素（PGs）而发挥抗炎作用。 PGs在保护胃粘膜方面有重要作用，当PGs生物合成受到抑制时，胃粘膜局部血流减少，修复能力下降，粘膜屏障功能减弱，则易诱发粘膜病变或促进溃疡复发，其中以普通阿司匹林最为突出。 NSAID对胃肠道损害的发病机制（二） 2.LO途径 由于COX被抑制，脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可损伤胃粘膜，还可导致胃粘膜区微循环中性粒细胞大量集聚，形成白细胞血栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而也产生活性氧，造成粘膜损伤。 NSAID对胃肠道损害的发病机制（三） 3.TXA2 NSAID还能通过抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集，使十二指肠原有的溃疡再次出血，还可促使肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血。 NSAID对胃肠道损害的发病机制（四） 4.直接作用 部分弱有机酸类NSAID在胃酸的低PH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞便解离成离子型。离子型有机酸类不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度，从而使细胞直接受损。如高浓度的水杨酸离子在细胞中集聚产生局部刺激，是造成胃粘膜损伤的重要原因。 COX-2特异性抑制剂的机理 NSAID损害的系统作用 NSAID 微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成 中性粒细胞粘附 ? 粘液、表面磷脂