载药聚乳酸微泡声造影剂的实验研究.pdfVIP

摘要 摘要 癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，恶性肿瘤的治疗在很大程度上仍以 化疗为主。羟基喜树碱(HCPT)是一种广谱的抗肿瘤药物，临床上主要剂型为 注射用冻干粉。聚乳酸(PLA)有良好的生物相容性和生物降解性，在生物医学 领域有着广泛的应用。为了增加靶向部位血药浓度，降低给药量，减小毒副作用， 本文研究了载羟基喜树碱的PLA微泡超声造影剂靶向药物运释系统，为今后研 究开发载药PLA微泡超声造影剂靶向药物运释系统提供实验基础。 超声定位靶向载药微泡超声造影剂是一种利用超声波进行定位和释药的靶 向药物运释系统。本文以可生物降解的高分子聚合物PLA为材料，采用超声乳 化法结合SPG膜乳化技术和冷冻干燥技术制备载药微泡超声造影剂，内含全氟 丙烷(C3F8)气体。通过超声成像可确定微泡在体内的位置，利用超声空化效应 可使微泡破裂、释放药物，从而达到增加靶向部位血药浓度，减少用药剂量，减 小毒副作用和靶向给药的目的。 超声定位靶向载药微泡超声造影剂开创了一个全新的研究领域，通过超声诊 断仪可以直观地观察到微泡运行到靶部位的情况，利用被动靶向机制和超声空化 效应使微泡在靶部位破裂、释药，达到靶向给药的目的。超声定位靶向载药微泡 超声造影剂可用于血栓的诊断和治疗、肿瘤血管栓塞和化疗、基因治疗等领域， 有着广阔的应用前景和重大的临床意义。 本文以聚乳酸为囊材，羟基喜树碱为包裹药物进行载羟基喜树碱的PLA微 泡超声造影剂制备研究。具体内容摘要如下： 1．分别通过超声乳化法和超声初乳化结合SPG微膜乳化法进行非载药PLA 微泡制备研究结果发现，两种方法都能够制备出粒径适合的微泡超声造影剂，但 超声初乳化结合SPG微膜乳化法制备的微泡粒径均匀度上要优于超声乳化法制 备的微泡。 用下，将lml内水相用匀速注入溶解有0．0259／ml T 摘要 低速磁力搅拌过夜，30009离心lOmin，收集微泡沉淀。以该法制备的微泡粒径 分布于三个峰，其中19．5％的微泡平均粒径为238．1nm，34．3％的微泡平均粒径 为1．713p,m，另外的46．2％微泡平均粒径为3．9611am。 (2)超声初乳化结合SPG微膜乳化法较理想的制备流程及参数为：超声波 PDLLA和1．0 (80W·10S·10次)作用下将lml内水相匀速注入溶解有0．0259／ml 0ml外油相中形成WdO初乳液后将初乳液转入SPG微膜乳化器压 ％Span80的1 力舱中，选择1．1l,tm孔径SPG膜并调节高纯氮气压力为50kpa，将此初乳液压 微泡除了其中6．4％平均粒径为274nm外，其余93．6％的微泡平均粒径为 4．124pm，均匀度上明显好于超声乳化法制备的微泡。 2．在非载药PLA微泡制备研究的基础上，以超声初乳化结合SPG微膜乳化 法为载羟基喜树碱PLA微泡造影剂制各方法，以不同浓度的羟基喜树碱氢氧化 钠弱碱溶液为内水相，含1．0％PVA的pH6．0稀盐酸水溶液为外水相，研究不同 的内水相药物浓度对微泡载药率及包封率的影响结果表明，当内水相药物浓度达 到4mg／ml时，制备的微泡包封率最高值66．48％，当内水相药物浓度为4m∥lnl 时，制备的微泡载药率达到最高值1．084％。扫描电子显微镜观察发现，所制备 的载药微泡的平均粒径在5inn左右，表面光滑圆整。 3．载药微泡的体外释药实验发现，在37℃，100 rpm／min条件下恒温振荡一 周，微泡累积释药百分比为64．14％，体外3．5MHz，M11．0条件下，超声90s／次×3 次超声作用后释药累积百分比达到94．37％，微泡内药物基本全部释放。 4．载药微泡在新西兰大白兔体内释药实验发现，在同等条件下载药微泡比 普通液体注射药物，具有更理想的血药浓度，能够在较长时间内维持相对恒定的 血药浓度，具有明显的药物缓释效果。 5．载药微泡的抗昆明小鼠H22肿瘤动物实验表明。载药微泡在相同给药剂量 条件下结合肿瘤靶向超声后，抗肿瘤效果比空白组、单纯使用羟基喜树碱组和载