油包水微乳的制及特性研究.pdfVIP

摘 要 摘 要 亲水性药物口服后容易被胃蛋白酶严重破坏，而且分子体积较大难以被肠道粘膜吸 收，限制了亲水性药物的生物利用度。油包水（W/O 型）微乳可以增强亲水性药物在肠 道粘膜上的通透性，提高了药物口服的生物利用度。鉴于微乳所用表面活性剂大多在食 品中有用量限制，本研究旨在筛选 W/O 型微乳的最优配方，寻求微乳的高载药量和低 表面活性剂含量，探究了以 span80-tween80 ，PEG-7 氢化蓖麻油和 Labrasol-plurol diisostearique 为表面活性剂制备微乳时 Km （表面活性剂和助表面活性剂的比值）值和 油相链长对微乳相区面积的影响。考察了微乳的结构类型，水相中 NaCl 浓度和温度对 微乳相区面积的影响以及水相中包埋不同分子量的氨基酸，多肽和蛋白对微乳相区面积 影响的规律性。同时考察了胰岛素微乳的降血糖效果，5-氟尿嘧啶（5-Fu ）微乳的缓释 效果以及微乳的储存稳定性。 研究发现，以 span80-tween80 (HLB=6)和 PEG-7 氢化蓖麻油为表面活性剂，以乙醇 为助表面活性剂时最适合于制备 W/O 型微乳并用于亲水性药物载体，两者形成 W/O 型 微乳最佳 Km 值分别是 4:1 和 3:1，制备W/O 型微乳的最优配方为：肉豆蔻酸异丙酯含 量 61.6%，混合表面活性剂（表面活性剂和助表面活性剂混合物）含量 26.4% ，水相含 量 12%。通过电导率测定，流变性质测定以及染色法鉴定证明三类表面活性剂形成的微 乳均为 W/O 型微乳。微乳相区面积随着温度升高略微增大、随着 NaCl 浓度增加相区面 积有所减小。另外，水相中包埋不同分子量的氨基酸，多肽和蛋白质其微乳相区面积呈 现规律性变化，氨基酸主要通过影响微乳界面膜形成来影响微乳相区面积，多肽和蛋白 质主要通过影响微乳水相的黏度来影响微乳相区面积。包埋氨基酸微乳相区面积随着氨 基酸浓度增大基本呈现先减小后增加趋势，而包埋多肽和蛋白质微乳相区面积随着多肽 和蛋白质浓度增大呈现逐渐减小趋势。通过不同碳链油相形成微乳相区面积的比较发现 中等碳链长度的肉豆蔻酸异丙酯最适合作为制备微乳的油相。微乳粒径在 10~30nm 范 围，多分散指数（PDI ）在0.08~0.4 范围内，具有良好的均一性和稳定性。 以最优配方制备 W/O 型微乳载入胰岛素，通过小鼠的口服胰岛素微乳血糖测定结 果表明，口服胰岛素微乳具有显著的降血糖效果，span80-tween80 (HLB=6)和 PEG-7 氢 化蓖麻油两种胰岛素微乳制剂在小鼠口服葡糖糖的代谢过程中，第 60min 时相对于口服 空白样品血糖相对值（相对于初始血糖值）分别降低 183%和 151%。两种胰岛素微乳的 水相中分别包埋质量分数为 1%和 3% 的大豆蛋白酶抑制剂和牛磺胆酸盐可以进一步提 高口服胰岛素微乳的降血糖效果。并且随着包埋物中蛋白酶抑制剂和牛磺胆酸盐浓度增 加，胰岛素微乳的降血糖效果也有所提高。其中，在第 60min 时，口服含胰蛋白酶抑制 剂的 span80-tween80 (HLB=6)胰岛素微乳相对于空白样品血糖相对值降低 231% 。 以最优配方制备 W/O 型微乳载入 5-氟尿嘧啶（5-Fu ），通过 5-Fu 微乳在模拟胃肠 pH 环境中的体外释放实验结果表明，span80-tween80 和 PEG-7 氢化蓖麻油微乳对水相 中的 5-Fu 具有明显的缓释作用。在 span80-tween80 (HLB=6)微乳中，5-Fu 在模拟胃液 和肠液中 20h 时累积释放率分别是 60.41%和 87.04%；在 PEG-7 氢化蓖麻油微乳中，5-Fu I 摘 要 在模拟胃液和肠液中 20h 时累积释放率分别是 77.83%和 62.46%，而 5-Fu 水溶液，在 20h 累积释放率分别达到 90%和 99% 。另外，水相中添加一定浓度的NaCl 可以提高微 乳的缓释效果。其中，水相中添加 0.1mol/L NaCl 的 span80-tween80 (HLB=6)微乳在模 拟肠液中相对于空白微乳 20h 时累积释放率降低了 13.76%。 微乳稳定性实验表明，span80-tween80 (HLB=6)和 PEG-7 氢化蓖麻油制备的微乳具