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2014 年药物研发最热门靶点逐个述评 1.癌症 2000 年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场，近年针对受 体酪氨酸激酶靶点如Bcr-Abl(见1.1)、VEGF/VEGFRs(见1.2)、PDGF/PDGFRs(见1.3)、 EGFR/HER2(见1.5)、ALk(见1.7)已有多个药物上市，me-too 品种的研发逐渐放缓，但扩展适应症、克 服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。 目前肿瘤信号网络中，FGFR(见1.4)、c-Met(见1.6)、HER3(见1.5)、Hedgehog(见1.13)等靶点吸引了 不少的研究，但最热的当是PI3K/Akt/mTOR (见1.15)、Raf/MEK/ERK(见1.16)两条细胞内信号通路。 2013 年FDA 批准了BTK 抑制剂ibrutinib，对CLL 的疗效很好，吸引了一些药企开发me-too/me-better 药物。 涉及细胞周期调控的靶点如Aurora 激酶(见1.8)、CDK(见1.9)、ChK(见1.10)也有不少新药在研，最耀 眼的无疑是CDK4/6 抑制剂，已经有三个分子推进到后期开发，而Aurora 激酶和ChK 抑制剂则大多在 早期临床失败。针对DNA 损伤修复的PARP(见1.11)的药物研发也回暖，而针对蛋白-蛋白相互左右的新 靶点如Bcl-2(见1.12)、MDM2(见1.14)、IAP 也有多个分子进入临床研究。 特别值得一提的是表观遗传调控剂，早年发现的阿扎胞苷、地西他滨等被证明为 DNA 甲基转移酶抑制剂， 目前研究得最多的是HDAC 抑制剂(见1.17)，表观遗传的其他靶点如组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2、 组蛋白H3 甲基转移酶DOT1L、溴结构域蛋白BET 等也开展了大量基础研究。 近来抗癌领域最耀眼的无疑是免疫疗法，调节CTLA4、PD1/PDL1、4-1BB、OX40、CD27 等免疫检查 点(见1.18)可以激活T 细胞免疫应答，而基因工程修饰的CAR、TCR T 细胞的应用更是标志着个性化免 疫治疗时代的到来。 1.1.Bcr-Abl 抑制剂 Bcr-Abl 抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML ），目前FDA 已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达 沙替尼、ponatinib 等多个药物，其中第三代Bcr-Abl 抑制剂ponatinib 可克服 T315I 耐药突变。我国自主研发的氟马替尼、美迪替尼已经进入临床研究，广药集团的ponatinib 类似物 HQP1351 即将申报临床。由于已经有多个药物上市，药企基本没有再研发新的Bcr-Abl 抑制剂。 1.2.VEGF/VEGFRs 抑制剂 VEGF/VEGFRs 是经典的血管生成信号通路，可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性 （AMD ），FDA 已经批准的针对 VEGF/VEGFRs 单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、 ramucirumab，我国自主研发的康柏西普（商品名：朗沐）已于2013 年上市。 针对VEGFR 的小分子往往对其他酪氨酸激酶也有抑制作用，这类药物也已经上市了索拉非尼、舒尼替 尼等多个，我国也申报了许多类似物。值得注意的是，2014 年FDA 批准ramucirumab 用于治疗胃癌， 江苏恒瑞自主研发的阿帕替尼也即将上市。 （Cisbio 的HTRF KinEASE TK Kit （Cat#:62TK0PEB）已经验证可以用于 VEGFR 1/2/3抑制剂的高效筛选。） 1.3.PDGF/PDGFRs 抑制剂 PDGFRs 与VEGFRs 的相似度较高，很多小分子药物是VEGFRs/PDGFRs 同时抑制的，比如索拉非尼、 舒尼替尼、帕唑帕尼。2014 年1 月Bayer 支付2550 万美元携手Regeneron，共同开发anti-PDGFRβ 单抗，联合阿柏西普用于治疗湿性AMD ；2014 年5 月Novartis 以10.3 亿美元从Ophthotech Corporation 买下III 期anti-PDGF 药物Fovista，用于治疗湿性AMD 。 （Cisbio 的HTRF KinEASE TK Kit （Cat#:62TK0PEB）已经验证可以用于PDGFR alpha/beta 抑制剂的高效筛 选。） 1.4.FGF/FGFRs 抑制剂 FGFRs 与VEGFRs 、PDGFRs 一样，也涉及肿瘤的增殖和血管的形成，但至今仍然没有FGFRs 抑制剂 上市。Boehringer Ingelheim 研发了VEGFR/PDGFR/FGFR 抑制剂 nintedanib