浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂(最新).pptVIP

Date Presentation title 浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂 既往各种治疗2型糖尿病的药物 以往的治疗增加体重和低血糖风险 胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素 一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2 肠促胰素家族成员 肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素2 药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用 利拉鲁肽药代动力学特点 类似于天然GLP-1的代谢方式，代谢过程缓慢 DPP-4切断自N端的Ala8－Glu9间位点 中性肽链内切酶（NEP）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物 体内代谢完全 仅6％和5％的代谢产物经尿液和粪便排出 泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽 利拉鲁肽疗效强于西格列汀  本品应冷藏于2～8 ℃冰箱中（勿进冰箱冷冻室），不可冷冻 首次使用后，应在30 ℃以下储藏或冷藏在2～8 ℃冰箱中，不可冷冻 首次使用后的效期为一个月 盖上笔帽避光储存 总结 利拉鲁肽是人GLP-1类似物，半衰期长，与人GLP-1作用类似 葡萄糖浓度依赖性降糖，高效降糖同时低血糖发生率低 直接保护β细胞 降低体重达3.4kg 持续降低收缩压可达6.7mmHg 临床使用灵活方便 Thanks 时间(分) 胰岛素反应（胰岛素， mU/L） nmol/L 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 80 60 40 20 0 180 60 120 0 2型糖尿病患者肠促胰素效应降低 对照组(n=8) 2型糖尿病患者(n=14) 时间(分) 胰岛素反应（胰岛素， mU/L） nmol / L 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 80 60 40 20 0 180 60 120 0 口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖 肠促胰素效应 2型糖尿病患者肠促胰素效应降低 Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Copyright ? 1986 Springer-Verlag. 生理水平 GLP-11(15 mM 高糖钳夹) 药理水平 GLP-12(15 mM 高糖钳夹) 0 0 30 60 90 120 时间 (分) 1000 2000 3000 4000 5000 6000 胰岛素 (pmol/L) GLP-1 输注时间 (0.5 pmol/kg/min) 0 1000 2000 3000 4000 0 30 60 90 120 时间 (分) 胰岛素 (pmol/L) 5000 6000 GLP-1 输注时间 (1.0 pmol/kg/min) 血浆 GLP-1:46 pM 健康人 血浆 GLP-1:41 pM 2型糖尿病患者 血浆 GLP-1:126 pM 2型糖尿病患者 Vilsb?ll et al. Diabetologia 2002;45:1111–9.9 H?jberg et al. Diabetologia 200810 由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1 GLP-1与2型糖尿病 利拉鲁肽的研发和优势 肠促胰素类药物的比较 利拉鲁肽的储存和使用 主要内容 2型糖尿病患者(n=6) 正常人(n=6) 静脉推注GLP-1 (15 nmol/L) Intact GLP-1 (pmol/L) 时间 (分钟) –5 5 15 35 45 0 500 1000 25 被DPP-4降解失活 7 37 9 Lys His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg 酶切 高清除率(4–9 L/min) T?=1.5–2.1 分钟 (IV bolus 2.5–25.0 nmol/L) Adapted from Bjerre Knudsen. J Med Chem 2004;47:4128–34; Vilsb?ll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4 人GLP-1半衰期短，临床应用受限 在多个位点酰化GLP-1可实现一天一次注射 类似物 酰化位点 取代物 药性(pM) 半衰期(小时), 猪 GLP-1(7-37) 55 ±19 1.2 K18R26,34-GLP-1 K18 γ-Glu-C16 35.2 ± 6.2 - K23R26,34-GLP-1 K23