最新第四章药物的分布.ppt

本 章 要 求 掌握药物体内分布过程及其影响因素 掌握表观分布容积的定义及其重要意义 熟悉药物淋巴转运过程及其影响因素 了解药物脑内转运过程和提高脑内分布的策略 了解胎盘转运、红细胞内分布和脂肪组织分布的主要影响因素 了解微粒给药系统在体内的分布特性及其影响因素对新剂型设计的指导意义。 药物向组织分布的过程 (二）血管通透性： 药物透过毛细血管壁的方式有： 被动扩散：大部分药物(未解离+脂溶性） 微孔途径：小分子药物（水溶性分子量200～800） 药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物的过程称为药物-蛋白结合（drug-protein binding） 常见的结合蛋白： 白蛋白+酸性药物和少数药物 α1-酸性糖蛋白(AGP) 脂蛋白 转运速度取决于血液中游离型药物浓度 蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性 蛋白结合可作为药物贮库 置换现象 五、药物相互作用对分布的影响 一、淋巴管生理构造 一端封闭的盲管，通透性更大 内有瓣膜防止淋巴倒流 成分同血浆类似， 蛋白质含量较低 淋巴结控制淋巴流动， 内有吞噬细胞 流速1.0-1.6ml/（kg?h） 流入血管量1-2L/天 三、药物从血液向中枢神经系统转运 药物的油水分配系数：决定性因素 药物分子大小、解离度 血浆蛋白结合 葡萄糖、氨基酸的主动转运 ——药物从脑组织排出，主要有两条途径： 1.从脑脊液向血液中排出：通过具有较大孔隙的蛛网膜绒毛滤过 2.从脑脊液经脉络丛主动转运进入血液 第五节 血细胞内分布 意义：红细胞常被用作生物膜的物质转运模型，需要了解其转运机制 红细胞的物质转运包括被动扩散、促进扩散、主动转运等三种转运机制 体外药物的红细胞转运：和解离度和脂溶性有关 体内药物的红细胞转运：还取决于蛋白结合率 第六节 胎儿内分布 胎盘构造和胎儿血液循环 第七节 脂肪组织分布 脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性。 药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂肪可以有药物贮库作用。 第八节 药物的体内分布与制剂设计 ——微粒系统给药后的体内分布过程 1. 在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。 2. 穿过血管壁，在组织间隙积聚。 3. 通过细胞的内化作用向细胞内转运。 4. 细胞核内转运。 二、影响微粒给药系统体内分布的因素 （一）细胞对微粒的作用 （二）粒径对分布的影响 粒径大于7μm：被最小的肺血管机械地截留 粒径小于7μm：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取 粒径小于0.2μm：大大增加进入体循环分布的量 粒径小于0.01μm：可进入骨髓 三、微粒给药系统的制剂设计 1．根据微粒分布特性进行给药系统设计 2．根据微粒粒径进行给药系统设计 3．对微粒进行结构修饰的给药系统设计 4．根据物理化学原理的微粒给药系统设计 1．根据微粒分布特性进行给药系统设计 锑剂和砷剂: 脂质体包裹→治疗利什曼病 毒性↓疗效↑ 阿霉素：脂质体包裹→化疗；毒性↓疗效↑ 2．根据微粒粒径进行给药系统设计 较大微粒（12-44μm）：肺靶向分布 0.5-0.7μm的微粒：肝和脾靶向分布 小于0.2μm的微粒：减少吞噬作用，增加作用部位的分布 小于0.1μm的纳米粒：增加脑内转运 3．对微粒进行结构修饰的给药系统设计 聚乙二醇（PEG）的修饰：提高微粒的亲水性和柔韧性，明显增加微粒的空间位阻，不易被单核巨噬细胞识别吞噬。 靶向头基的修饰 3.1 蛋白结合与体内分布 血浆蛋白结合率 ——Df和nP是影响血浆蛋白结合率的重要因素 ——结合常数K值越大，药物与蛋白质结合能力越强 血浆蛋白 血浆蛋白结合的特点 药物与血浆蛋白可逆结合，可使药物在血浆中的储存，避免药物过快消除。 药物与血浆蛋白结合率高，药理作用会显著降低，对于毒副作用大药物可起到减毒作用。 药物与蛋白的结合程度直接影响血浆药物浓度（总浓度包括结合和游离药物）与药理作用的相关性，结合程度低，相关性好。 （二）蛋白结合与药效 如结合率从99%变成98%， 其游离性结合率增加100% 可引起药效的显著改变 结合率低于70%的药物 即使结合率减低10%， 体内游离的药物浓度 最多增加15% 1. 动物种属 采用牛血清白蛋白研究药物蛋白结合率，不能正确反应药物与人血浆蛋白的结合 2. 性别差异 女性白蛋白的浓度高于男性