医学遗传学基因突变的分子细胞生物学效应要点.pptVIP

第四章基因突变的分子细胞生物学效应 本章重点内容 遗传性酶病和分子病等基本概念 基因突变导致蛋白质功能改变的机制 基因突变引起性状改变的分子机制 蛋白质的合成与运输途径 蛋白质的合成与运输途径 第一节 基因突变对蛋白质产生的影响 影响蛋白质的生物合成 改变蛋白质的功能效应 改变蛋白质的细胞定位 突变对蛋白质合成的影响 影响mRNA和蛋白质合成的突变 影响蛋白质结构的突变 影响蛋白质亚细胞定位的突变 影响蛋白质与其它蛋白质结合的突变 影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 影响蛋白质的稳定性 突变对蛋白质合成的影响 影响mRNA和蛋白质合成的突变 原发性缺陷 ①β-地中海贫血 ↓ ②遗传性胎儿血红蛋白持续症↑ 继发性缺陷 急性间歇性卟啉症（AIP） 突变对蛋白质合成的影响 影响蛋白质结构的突变 原发性缺陷 血红蛋白疏水区被极性氨基酸取代留下间隙 继发性缺陷 Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型（赖氨酸羟化酶缺陷） 突变对蛋白质合成的影响 影响蛋白质亚细胞定位的突变 原发性缺陷 甲基丙二酸尿症 影响蛋白质亚细胞定位的突变 突变对蛋白质合成的影响 影响蛋白质与其它多肽链结合的突变 原发性缺陷——亲和力 proα1 Ⅰ 和proα2 Ⅰ 基因突变→形成Ⅰ型胶原困难→骨发育不良。 继发性缺陷 Zellweger综合征: 胎盘铁转运功能障碍 过氧化物酶体 突变对蛋白质合成的影响 影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 原发性缺陷 同型胱氨酸尿症 胱硫醚合成酶 + 辅助因子磷酸吡哆醛 继发性缺陷 有关的酶发生缺陷 突变对蛋白质功能的改变 功能丢失的突变 功能加强的突变 新特性的突变 突变蛋白的细胞定位与病理生理发生部位 组织特异性蛋白突变 苯丙酮尿症 肝肾苯丙氨酸羟化酶缺陷 持家蛋白的突变 尿素循环代谢障碍 精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶（肝） 第二节 基因突变引起性状改变的机制 酶蛋白分子 基因突变→酶缺陷→代谢缺陷 非酶蛋白分子 基因突变引起酶缺陷 结构基因突变引起的酶结构改变 酶完全失去活性 酶具一定的活性，但稳定性降低 酶与底物的亲和力降低 复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降 调节基因突变引起酶合成速度下降 不能合成mRNA 降低mRNA的合成量 酶缺陷引起代谢缺陷 酶与代谢反应的关系 酶缺陷引起代谢缺陷 酶缺陷对代谢反应的影响 膜转运酶的缺陷 酶缺陷引起代谢缺陷 酶缺陷对代谢反应的影响 酶缺陷导致中间产物或底物的堆积 底物的堆积本身对机体有害—— 半乳糖血症 酶缺陷引起代谢缺陷 酶缺陷导致中间产物或底物的堆积 底物的堆积本身对机体有害 底物的堆积本身无害，但激发次要代谢途径的开放 酶缺陷引起代谢缺陷 酶缺陷导致代谢终产物减少或缺乏 酶缺陷引起代谢缺陷 酶缺陷导致反馈调节机制紊乱 先天性肾上腺皮质增生症——21羟化酶 酶缺陷引起代谢缺陷 SRP 原发性损害 继发性损害 胆色素原 δ-氨基γ-酮戊酸 甲基丙二酰辅A羧基变位酶与琥珀酰CoA的合成 继发性缺陷 包涵体细胞病 —— α-甘露糖酶缺乏 溶酶体中的水解分子带有独特的标记——甘露糖-6-磷酸 M6P ，它是溶酶体水解酶分选的重要识别信号 突变对蛋白质功能的效应 酶的生成和体内酶促反应 色氨酸代谢示意图 1：苯丙酮尿症；2：尿黑酸尿症；3：白化病 1：苯丙酮尿症；2：尿黑酸尿症；3：白化病 肾上腺皮质激素的合成 直接引起疾病 底物堆积 次要途径开放产生有毒物质→间接致病 产物不足 反馈调节机制紊乱→间接致病 代谢受阻 直接引起疾病 酶缺陷 ↓ * *