降钙素基因相关肽疼痛应用研究进展.docVIP

降钙素基因相关肽与疼痛研究进展 郑州大学第一附属医院 孙振涛 李平乐 降钙素基因相关肽 (Calcit onin gene related peptide， CGRP)是体内一种重要的生物活性肽，1983年Rosenfold等应用DNA基因重组和分子生物技术研究发现。 CGRP广泛分布于哺乳动物和人的中枢及外周神经系统中，生理作用广泛而多样。近年研究表明，CGRP在中枢和外周神经系统的伤害性信息传递中起着重要作用。这一发现不仅使我们能更好地解释神经病理性疼痛产生机制，并为研制治疗神经病理性疼痛的药物提供一些新的思路和方法。本文就CGRP与疼痛的研究进展作一综述。 1 CGRP的生物活性及合成、释放 CGRP由 37个氨基酸组成，分子量3 786 . 91，它与降钙素基因同源，由2800个碱基对组成，其中含有5个内含子和6个外显子。由降钙素基因转录的RNA，最先在神经组织翻录成128个氨基酸组成的CGRP而发挥其生物效应。人和鼠的CGRP有α和β两种基因，两者具有类似的生物活性，氨基酸组成仅在第3、22、25位有所不同。研究发现 CGRP广泛分布于中枢及外周神经系统，在脊髓背根神经节 ( dorsal root ganglion，DRG)、三叉神经节内初级小型感觉神经元、脊髓和脑干的投射纤维中密度较高，其中 α- CGRP主要分布于中枢神经系统 ，而β- CGRP则主要位于周围神经系统。 CGRP释放的机制尚未完全清楚，内毒素、吗啡硫酸盐、睾丸酮和神经生长因子可促进CGRP基因表达，1，25-二羟骨化醇可抑制其表达。此外，年龄、细胞分化程度与基因表达调控也密切相关。辣椒素是常被用来诱导CGRP释放的物质，甲状腺素、多种理化因素及炎症介质等均可诱发神经末梢释放CGRP。雄激素、ACTH、乙酰胆碱和阿片肽则可抑制此过程。神经末梢内钙离子的积聚，细胞内cAMP/cGMP第二信使系统，可能也包括PKC系统均部分介导CGRP释放的调节，有研究发现 CGRP从神经末梢释放后还可经神经末梢再吸收。CGRP 活性的调节主要靠中性内肽酶等神经肽酶的降解。 2 CGRP与疼痛调节 2.1 与脊髓水平疼痛的关系 疼痛的脊髓机制不论在神经形态学、神经生理学和神经化学方面都处于重要的地位，因此，在漫长的疼痛研究过程 中始终引人注 目。现已探明，疼痛信号在进人高位神经中枢以前已在脊髓受到调控，即对疼痛信息的量、性质和时速进行调节、转换或控制。脊髓的这种功能主要集中在脊髓背角，脊髓背角是躯体和内脏传人的第一个释站及传人输出相互作用的重要场所。组织损伤能导致长时间的脊髓背角神经功能改变，这种变化反过来又影响感觉神经元对疼痛的反应，背角神经元活动的增强来源于外周组织感受器引起的神经反射增强，这些变化是由有活性的神经元的可塑性介导的。国外研究认为C-纤维神经肤和兴奋性氨基酸递质在这种变化和反应中发挥重要作用。 CGRP与P物质共存于脊髓背根神经节（DRG）的初级传人神经元中，CGRP可以抑制与P物质降解有关的内肤酶，使P物质的作用增加或延长。CGRP与P物质在痛觉调制中存在协同作用，CGRP等神经肤类的突触前、后效应可提高脊髓背内兴奋性氨基酸作用 ，通过受体上的作用引起神经元兴奋性增强，这种兴奋 性增加可受CGRP等神经肤 的释放而易化，其结果是感受野的扩大，过度兴奋和抑制丧失 的联合作用将进一步促进高兴奋性 ，并导致更强、时间更长的疼痛。宋雪松等利用背根神经节慢性压迫模型，测定受压背根神经节中不同时间的CGRP含量变化，观察缩爪阈值的改变，发现术后一周痛敏达到高峰，以后逐渐恢复，到术后四周仍未完全达到正常水平，测定到受压侧脊髓背角中CGRP的含量与慢性疼痛行为一致，与同组对侧、假手术组及对照组相比差异有显著性。镇痛药可使DRG内CGRP免疫活性物质含量和脊髓内释放CGRP明显减少 ，并可使痛觉过敏程度减轻。以上资料提示，疼痛时脊髓 DRG神经元内CGRP合成增加，在脊髓内释放增多，因而推测CGRP可能参与痛觉信息传递及痛觉过敏的形成。 为进一步证明内源性CGRP在痛觉传递及痛觉过敏形成中起作用 ，研究者应用CGRP竞争性受体阻断剂发现可以部分逆转辣椒素诱导的痛觉过敏和异常性疼痛。采用基因敲除技术获得的实验结果也进一步支持这一推测:给予CGRP基因缺失大鼠伤害性刺激不表现出痛觉反应。 2.2 在脊髓以上水平与疼痛的关系 在脊髓以上水平 ， CGRP及其受体出现在多个与痛觉密切相关的脑区 ，比如中脑导水管周围灰质 ( PAG)、 伏核(NAc)、 杏仁核等。Pecile等最早发现大鼠脑室内注射CGRP有镇痛效应。此后，在小鼠福尔马林模型上也取得相似结果。有研究报道 ，中脑导水管周围灰质内注射CGRP可剂量依赖地增加大鼠因热及