某药厂设备清洁验证资料.ppt

清洁验证文件检查要点（15） 出现验证偏差的处理 制定必要的措施 根据出现验证结果超标情况，对整个验证过程，包括清洁程序、执行情况、取样方法、未知峰来源的追溯与排查等方面进行调查，并制定方案 对验证结果超标产生的风险进行分析。 重新验证的发起 调查过程及结论的记录 清洁验证文件检查要点（15） 变更控制与再验证 增加新产品 清洁程序发生显著变化（改变清洗剂、清洗剂浓度、操作参数、配方、清洗步骤等），验证3次 增加的新的生产设备或清洁设备 改变可接受标准 其它任何可能影响清洁验证过程有效性的变更，如设备的发生重大改变、产品批量改变等等 清洁验证文件检查要点（16） 周期性再验证 周期 CIP 最长5年进行一次评估，已确定是否在验证 手工清洗最长3年进行一次评估，以确认是否再验证 评估的方法 变更的历史情况 历史数据和控制数据 法律法规要求 常见缺陷 未清洁设备的保留时间没有验证，且实际设备清洁后的保留时间大于验证时的保留时间。 在清洁验证中未评估所用清洁剂的残留。 用户手工清洁的设备没有清洁SOP。 在线清洁的SOP中未描述清洁剂的温度、流速和清洗时间。 清洗规程中描述使用70L的0.1M的氢氧化钠溶液冲洗整个系统但是验证时验证的是使用80L的0.1M的氢氧化钠溶液冲洗整个系统。 某产品使用的灌装机的清洗规程无效，清洁后仍然可见残留和异物颗粒。 在清洁验证研究和设备的IQ/OQ中，对喷淋球覆盖的情况没有进行验证。 用于清洁的分析方法没有进行验证。 棉签插试方法没有进行验证。 棉签插试中取样点的选择没有代表性。 常见缺陷 Questions ? 这是一本美国专家写的著作，我已看了系统的清洁验证资料，基本原则没有变。研发期要搞清楚毒性及溶解性，但清洁验证只能在大生产线搞，因为中试设备是不同的。 483缺陷：FDA在近些提检查，发现企业存在不少问题，严重的问题发了警告信件。缺陷大体5大类。 * 在FDA看来，清洁验证有三大方式，这里没有列自动清洗，因为离线及在线均可能采用自动的方式。 这是今天要介绍的主要内容。 时间带频率的概念 如IL生产中的金属微粒、垫片微粒等。 监控结果表明，不能达到预定清洁要求时，则需修改清洁程序并重新验证 因为清洁在很多情况下是个溶解和被淋洗掉的过程。 许多文献都提到合格标准，都参考了FDA的清洁验证检查指南。这里引用了原文。 文件说明 标准的起源。 总目标是防止污染，但实施标准是从三个方面来定的；检测方法的灵敏度、药品的生物活性及清洁的检查的方便性及可行性。 取方法检测限作为标准时，因为安全系数较大，不再用复杂的方法计算前批对后批的影响，重点考察微生物。 Minimum treatment daily dosage. 巴米尔还有0.1g和0.3g的规格；倍他乐克还有25mg和100mg二种规格。 根据临床药理学、毒理学和临床应用的观察统计，极少或基本未见药物个体差异达到1000倍的报道，也就是说，对于非常敏感的病人，如果服用了MTDD的1/1000，也不会由此产生药理反应。这样就符合了GMP足够安全的理念。 0.1mg/2g=0.1mg/2000mg=50 ppm. 示例的控制标准是比较容易做到的 可参照美国药典标准。一般表面样以25平方厘米计数。 FDA很注意样品的代表性，而且擦拭法用得比较多，为了提高回收率，即提高样品的代表性，擦拭是药签分正反二面，擦拭则分二个方向。 这是经验数据，国外许多材料均考虑 * Change ControlAny proposed change to a validated cleaning procedure must be formally assessed for impact on the validated state of the cleaning procedure prior to its implementation Routine MonitoringThe purpose of Cleaning Validation Monitoring is to demonstrate that the procedure is still capable of delivering the cleaning standards that were qualified under the cleaning validation exercise. The monitoring process compliments the Cleaning Validation Review process. The requirements of the monitoring process should be defined on completio