微生态制剂的抗肿瘤研究进展(张昌菊)讲解.ppt

巨噬细胞介导的抗肿瘤效应 ADCC 非特异性膜受体直接与瘤细胞结合； Mφ介导的胞毒作用 (Mφ-mediated cytotoxity,MMC)； 非特异性吞噬和杀伤； 释放细胞毒性单核因子。 处理和呈递抗原 活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤 可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞 合成和释放NO ADCC、调理作用 巨噬细胞抗瘤效应 杀伤肿瘤细胞 肿瘤抗原 肿瘤细胞 1 M φ分泌TNF-α、NO、反应性氧中间产物及蛋白水解酶，直接杀伤肿瘤细胞。 2 抗肿瘤抗体与M φ表面的FcR结合，介导ADCC效应。 T 3 M φ递呈肿瘤抗原，激活T细胞产生TNF-β、穿孔素等，激活巨噬细胞产生协同杀肿瘤效应。 M φ 肿瘤细胞 巨噬细胞 补体受体 Fc受体 肿瘤细胞被破坏 巨噬细胞 免疫功能与肿瘤的发生发展 一般认为，当宿主免疫功能低下或受抑时，肿瘤发病率增高，而在肿瘤进行性生长时，肿瘤患者的免疫功能受抑制，两者互为因果，双方各因素的消长对于肿瘤的发生发展与预后具有重要的影响 通过调控肿瘤免疫治疗肿瘤的思路 免疫平衡状态 正相调控 负相调控 BCG 最早用于肿瘤治疗的微生物制剂 为牛型结核杆菌减毒活疫苗，具有非特异免疫增强作用，属美国FDA认可免疫制剂 它能活化巨噬细胞，增强其吞噬杀伤能力，促进IL-1、IL-2、IL-4、TNF等细胞因子的分泌，增强NK细胞杀伤活性，促进MHCⅡ抗原表达,增强T细胞对使肿瘤抗原的识别,激发其细胞毒作用. 临床上，BCG已被用于治疗以下肿瘤 1.膀胱内灌注，被认为是治疗浅表性膀胱癌的首选疗法，可有效清除原位癌、术后残留癌细胞，从而预防肿瘤复发； 2.对上泌尿道原位癌采用经皮肾造口置管或逆行输尿管灌注BCG，其有效率较高（71%）； 3.对恶性黑色瘤患者术前应用BCG瘤内注射，可明显降低截肢后的复发率； 4.治疗肿瘤并发症，预防肿瘤发生。 近年的研究发现其他正常菌群也可通过提高机体免疫功能来抑制或预防肿瘤的发生。 目前对双歧杆菌、乳酸杆菌的抗肿瘤作用研究较多。 它们可激活巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞，调节T细胞亚群的分布等而发挥抗肿瘤和免疫调节作用。 双歧杆菌脂磷壁酸(LTA) 对荷瘤小鼠NK细胞受体NKG2D及其配体的影响 黑色素瘤B16荷瘤小鼠为研究对象 皮下注射LTA MTT、流式细胞术、RT-PCR方法分别检测经LTA处理后NK细胞杀伤活性、NK细胞NKG2D受体蛋白表达以及肿瘤组织内Rae-1、H60 mRNA表达的变化 结果 NK细胞杀伤活性增强 NK细胞受体NKG2D表达明显增加 肿瘤组织Rae-1、H60 mRNA表达上升 结论： 双歧杆菌LTA能够增强B16荷瘤小鼠NK细胞的杀伤活性,其机制可能与上调NK细胞受体NKG2D的蛋白表达和肿瘤组织Rae-1、H60 mRNA的表达有关。 乳酸杆菌在DC诱导抗肿瘤免疫杀伤中的作用 树突状细胞（dendriticell，DC）是目前所发现的功能最强的专职抗原提呈细胞 DC细胞功能的缺陷是肿瘤免疫逃逸的主要原因。通过刺激DC的抗原提呈能力，增强机体抗肿瘤免疫功能是目前肿瘤生物免疫治疗的重点与热点 乳酸杆菌+冻融宫颈癌抗原负载DC 体外刺激T细胞的增殖情况以及上清液中IL-12与IFN-γ的含量； 测定乳酸杆菌冻融抗原致敏DC激活的细胞毒T淋巴细胞（CTL）对宫颈癌HeLa细胞的杀伤作用。 与单纯冻融抗原、单纯乳酸杆菌致敏DC比较，经乳酸杆菌作用后的冻融宫颈癌抗原负载DC在体外明显增强T细胞的增殖能力； 上清液中IL-12与IFN-γ的含量增加； 乳酸杆菌冻融抗原致敏DC激活的CTL对宫颈癌HeLa细胞的杀伤力明显增强， 提示乳酸杆菌可以增强DC诱导的对宫颈癌细胞的肿瘤免疫杀伤作用 增强免疫的有效成分是什么？ 乳酸杆菌的DNA含有大量非甲基化CpG二核苷酸为核心的重复序列（CpGDNA) CpGDNA作为免疫佐剂可激活T细胞、DC、NK细胞等免疫活性细胞产生大量的细胞因子，增强机体的特异性和非特异性免疫效应而发挥抗肿瘤作用 乳酸杆菌的RNA也可延长荷瘤小鼠的生存时间以及减小其肿瘤体积，用其致敏的DC可以增强其杀伤成纤维细胞L929、肝癌细胞H22的作用、促进IFN-β的分泌 抑制致癌物质的作用 已知的致癌因素包括物理（X线）、化学（亚硝胺、氨基偶氮染料）和生物因素（某些致癌病毒）等。 微生态制剂可通过多种代谢产物并以不同的机制在清除某些致癌剂或预防致癌等环节上发挥关键作用。 乳酸杆菌可以产生多糖、有机酸、细菌素、过氧化氢等多种代谢产物， 其主要作用是: 抑制致癌病原微生物的生长和发育； 抑制与癌发生有关酶 (如7