吲哚布芬异构体在闭塞性动脉粥样硬化患者体内稳态药代动力学.pdfVIP

CHIRALITY 13:308–312 (2001) 吲哚布芬异构体吲哚布芬异构体在闭塞性动脉粥样硬化患者体内的在闭塞性动脉粥样硬化患者体内的稳态药代动力学稳态药代动力学 吲哚布芬异构体吲哚布芬异构体在在闭塞性动脉粥样硬化患者体内的闭塞性动脉粥样硬化患者体内的稳态药代动力学稳态药代动力学 1∗ 2 2 F.K. GLOW KA, D. STRZELECKA, S. ZAPALSKI 1 波兰波兹南医科大学物理化学系 2 波兰波兹南医科大学普通外科和血管外科系 摘要 对以外消旋吲哚布芬 （racINDB）片的形式给药的吲哚布芬 （INDB）异构体的稳态药代动力 学和出血时间进行了研究。对闭塞性动脉粥样硬化患者每日给吲哚布芬片 （Ibustrin）两次，每次200mg， 给药 7 天。使用紫外线 （波长=275nm）进行异构特异性反相高性能液体色谱探测，以确定吲哚布芬异构 体在患者血清中的水平。由于（ ）R异构体在血清中水平较高，AUCR ：AUCS 的比值等于1.7 ± 0.2。（+） S异构体清除速度较快 （口服清除，Cl = 0.7 ± 0.2 L/h ），而（ ）R异构体清除速度：Cl = 0.7 ± 0.2 L/h。 因此，（ ）R异构体的平均稳态水平 （13.5 ± 3.8 mg/L）超过了 （+）S异构体 （7.8 ± 1.8 mg/L ）。此外， （+）S异构体的半衰期 （t1/2 = 4.5 ± 1.2 h ）显著短于 （ ）R异构体 （t1/2 = 7.4 ± 2.4 h ）。尽管如此，二 者的Vd 值间未观察到显著差异。患者的出血时间无显著延长。以上的药代动力学数据对未来吲哚布芬（+） S异构体可能替代吲哚布芬外消旋片提供了理论依据。Chirality 13:308–312, 2001. © 2001 WileyLiss, Inc. 关键词：吲哚布芬异构体；闭塞性动脉粥样硬化；出血时间；手性异构体的药代动力学 （± ）吲哚布芬 （racINDB），结构为2[P （1氧代2 异二氢吲哚基）苯基]丁酸，是一种血小板凝 集抑制剂，通过阻断环氧合酶，抑制血栓素生成发挥作用。由于乙酰水杨酸的作用，与可逆的抑制效应相 14 吲哚布芬所带的丁酸链含有一个不对称的碳原子，因此形成了（+） 比，这种抑制效应是短暂且可逆的。 S异构体和 （ ）R异构体。虽然上述的药代反应主要发生在 （+）S异构体上，但至今为止外消旋吲哚 布芬仍然在临床治疗中使用。给健康志愿者服用外消旋吲哚布芬 （片剂，肌肉注射或悬浮液），血浆或血 5,6 清中的 （+）S异构体水平显著低于 （ ）R异构体。 （+）S异构体看起来比 （ ）R异构体清除得快， 5 7 而且不会转变为其异构体。 此外，健康志愿者口服吲哚布芬片剂后药物完全被吸收。 对比健康人群的 情况，异构体的药代动力学在病理状态下展现了不同，这才是该药物的主要应用。与健康志愿者相比，使 8 相关文献曾 用化学结构类似于吲哚布芬的手性布洛芬，其异构体的药代动力学在肝硬化患者中被改变。 4 描述给予单剂量外消旋吲哚布芬或（+）S吲哚布芬后立刻出现了出血时间延长的现象 ，而多剂量给予 9 外消旋吲哚布芬后未观察到类似反应。 本文旨在确定多剂量给予外消旋吲哚布芬 （2×200mg，7 天）的 闭塞性动脉粥样硬化患