投β内酰胺抗生素d精要.pptVIP

一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂 来源 头孢菌属（Cephalosporium）真菌 产生的天然Cephalosporins Cephalosporium与青霉素近缘 天然品有 头孢菌素C 及 头霉素C 头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。 头霉素C对β-内酰胺酶较稳定。 作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。 头孢菌素C　 Cephalosporin C 结构特点 母核 四元的β-内酰胺环 并合 六元的氢化噻嗪环 7-NH2侧链 a-氨基己二酸单酰胺 C-３位乙酰氧基引起活性降低 较好的离去基团 C-2,3间的双键及β-内酰胺环 成 较大的共轭体系 易接受亲核试剂 对β-内酰胺羰基的进攻 C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β-内酰胺环开环 Cephalosporins失活 配成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。 提高稳定性的方法 C-7位侧链 C-3位取代基 7-ACA(7-氨基头孢烷酸）的制备 化学裂解法 化学方法比较复杂，收率低 酶水解法 酶法难度比较大 结构改造的位置 与青霉素相比 可修饰部位 较多 上市的药物 较多 第二代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较好。主要特点为抗酶性能强，可用于对第一代cephalosporins产生耐药性的一些革兰阴性菌；抗菌谱较第一代cephalosporins有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。 头孢氨苄　 Cefalexin 先锋霉素Ⅳ，头孢力新 结构和化学名 （6R， 7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代- 5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 一水合物 发现-苯甘氨酸侧链 Penicillins 结构改造的经验 将Ampicillin、Amoxicillin的侧链苯甘氨酸与7-ACA相接 口服的半合成Cephalosporins头孢甘氨 发现-头孢甘氨 能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌 使用较高浓度 在临床上不再使用 易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物 发现- Cefalexin 将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好 Cefalexin无C-3的乙酰氧基 C-3位取代基的重要性 C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物 使口服吸收更好 对一些G-活性更强 作用 对G+效果较好 对G-效果 差 用于敏感菌所致感染的治疗 呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位 过敏反应 比Penicillins过敏反应发生率低 彼此不引起交叉过敏反应 Cephalosporins过敏反应中没有共同的抗原簇 β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基 生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇 头孢噻肟钠　 Cefotaxime Sodium 结构和化学名 （6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐 结构特点 第一个临床使用的第三代Cephalosporin 7位的侧链上，α位是顺式的甲氧肟基 连有一个2-氨基噻唑的基团 耐酶和广谱的解释 甲氧肟基 对β-内酰胺酶有高度的稳定作用 2-氨基噻唑基团 可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力 立体异构和活性 甲氧肟基通常是顺式构型（Cis） Cis：Trans = 40~100倍 稳定性 光照，顺式向反式异构体转化 钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化为反式异构体 4小时后，可达到95%的损失 需避光保存 在临用前加注射水溶解后立即使用 抗菌谱 Cefotaxime对G-活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强 （包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等） 对大多数厌氧菌有强效抑制作用 作用 用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染 可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗 其他头孢类抗生素 由于Cefotaxime结构中C-3位上的乙酰氧基在血清中很容易被水解，因此设计了一些7位侧链相同，而在3位取代基不同的药物如头孢唑肟、头孢曲松、头孢甲肟等。 头孢示例 Ceph