11第11章抗生素资料.pptVIP

第11章 抗生素 为对细菌进行分类，常用一种染色方法，即先将细菌涂在玻片上，用结晶紫初染，加入碘液后用酒精脱色。最后用稀复红复染，经这一系列处理后，菌体呈现紫色的为革兰氏阳性菌，如乳酸杆菌、破伤风杆菌、链球菌、葡萄球菌等，均属这种类型；反之，经一系列处理后，菌体呈红色的为革兰氏阴性菌，如痢疾杆菌、脑膜炎双球菌等，属革兰氏阴性细菌。这种方法最初是丹麦医师革兰氏（Christian Gram）首先发现和使用的，所以得此名。 过敏反应 某些病人中易引起过敏反应 –严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用 过敏原 外源性过敏原--蛋白多肽类杂质 –生物合成时带入（残留量） 内源性过敏原--高分子聚合物 –可能来自于生产，贮存和使用过程β-内酰胺环开环、聚合 青霉素G的缺点 对酸不稳定 -只能注射给药，不能口服 抗菌谱比较狭窄 -对G+效果比对G-的效果好 耐药性 有严重的过敏性反应 半合成青霉素 自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素衍生物 取得重大进展 –口服的耐酸青霉素 –广谱青霉素 G+，G- –耐酶青霉素 耐酸青霉素 在青霉素的发酵液中加入苯氧乙酸作前体而生物合成的青霉素V较青霉素G稳定，不易被胃酸破坏，血药浓度维持时间较长。 机理: 青霉素V在侧链酰胺的?-C上多一O原子，由于吸电子诱导效应，阻碍了青霉素在酸性条件下电子转移产生的分解反应。增加了对酸的化学稳定性。 耐酶青霉素 侧链含三苯甲基的青霉素，有较大的空间位阻，保护了?-内酰胺环。 6 1 N O S N H O C O O H H H H 葡萄球菌可产生?-内酰胺酶，使青霉素G ?-内酰胺开环失活 苯唑西林钠 氯唑西林 奈夫西林 异噁唑类半合成青霉素被认为是耐酶青霉素的一大进展，不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。 广谱青霉素 青霉素N 阿地西林 含有a-氨基己二酰胺侧链 a-氨基改变分子的极性，使药物易通过细胞膜，扩大了抗菌谱 在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团NH2、COOH、SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。 广谱青霉素的设计方法 6-位酰胺侧链进行修饰 1 2 3 4 5 6 7 R= (1) a-氨基 氨苄西林 (2) a-羧基 R= 羧苄西林 (3) a-磺酸基 R= 磺苄西林 阿莫西林 青霉素的构效关系 1 2 3 4 5 6 7 四元环及五元环的骈合及环上三个手性碳原子(2,5,6)是活性必需的 3位二个甲基不是活性必需的 2位羧基是保持活性的必需基团，还原为羟基，活性丧失，简单酯化可做成前药 6位侧链是结构修饰的主要部位，能产生各式各样的作用 半合成青霉素衍生物的化学合成方法 6-氨基青霉烷酸 6-APA 青霉素G 青霉素酰化酶 A、酰氯法 B、酸酐法 C、DDC法 头孢菌素类 结构特点 母核：7-氨基头孢烷酸 (7-ACA) 四元的β?内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环 7-酰胺侧链 比青霉素稳定 2,3双键与1位N的孤电子对形成共轭 四元-六元环稠和系统，分子内张力小 头孢菌素C C-3位乙酰氧基引起活性降低 较好的离去基团 -C-2,3间的双键及β?内酰胺环成较大的共轭体系 -易接受亲核试剂对β?内酰胺羰基的进攻 C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β?内酰胺环开环 头孢菌素药物失活 * * 抗生素定义 某些微生物的代谢产物或合成的类似物 –在低微浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用(对宿主不会产生严重的毒性) 应用 抑制病原菌的生长 –用于治疗细菌感染性疾病 具有抗肿瘤活性 –用于肿瘤的化学治疗 免疫抑制和刺激植物生长作用 –抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜 牧和食品工业方面 抗生素药物杀菌作用的4种主要机制： 1．抑制细菌细胞壁的合成 抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物至少包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。 2．与细胞膜相互作用 一些抗生素与细菌的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌素。 3．干扰蛋白质的合成 干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成。干扰蛋白质合成的抗