bcrp基因的核苷酸多态性研究：弥漫大b细胞性淋巴瘤的易感性及生存分析.pdfVIP

BCRP幕因的单核苷酸多态性研究：弥漫大B细胞性淋巴瘤的易感性及生存分析 BCRP基因的单核苷酸多态性研究：弥漫大B细胞性淋巴瘤 的易感性及生存分析 专业：肿瘤学 硕士生：王潇潇 导师：姜文奇教授 中文摘要 1．研究背景与目的 非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s iymphoma,NHL)是国内外常见的恶性肿 B-cell 性淋巴瘤(Diffuse Large 型，每年约有超过25，000例新发病例，大概占所有NHL新发病人的3l％左右121。 30年前开始应用的CHOP方案成为治疗进展期淋巴瘤的巨大突破，但大概 只有约50％的病人在CHOP治疗后可以达到完全缓解，1／3的病人可达到长期的 无病生存甚至治愈。导致恶性淋巴瘤疗效差的主要原因是复发和耐药。耐药可能 是肿瘤细胞对化疗药物产生了多药耐药性(MDR)。典型的MDR是由MDRl基 因编码P．gP过表达介导的，但多项研究发现相当一部分对抗癌药物耐药的患者 并无P．gp过表达，这说明还有其它机制导致MDR产生【3】，很可能与ABC转运 一系列的细胞毒药物(长春花碱类，蒽环类，紫杉醇类和鬼臼乙叉甙类)、蛋白 酶抑制剂、类固醇类药物[41，保护造血干细胞免受这些药物的伤害‘51。乳腺癌耐 cancerresistance 药蛋白(Breast BCRP基因的单核苷酸多态性研究：弥漫大B细胞性淋巴瘤的易感性及生存分析 用过程主要通过ATP依赖性转运泵，将各种有毒物质包括抗癌药物泵出细胞外， 从而调整异物在体内的吸收、分布和消除。因此，BCRP作为一个保护机制可以 保护细胞并排出异物，同时也影响了细胞内抗癌药物的浓度【8,91。BCRP与多种抗 癌药耐药相关，拓扑异构酶I和II抑制剂都是它的底物，包括拓普替康、SN．38、 米托蒽醌、柔红霉素、长春碱、阿霉素和表阿霉素【lOl。治疗DLBCL最常用的 的底物。目前有关于BCRP与淋巴瘤的研究不多，BCRP在淋巴瘤发生发展中的 作用我们知之甚少，虽然它的表达较弱，但仍有可能是导致化疗耐药比较重要的 机制之一。 弥漫大B细胞性淋巴瘤的起病原因非常复杂，个体基因、环境等多种因素 多机制、多步骤导致其发生【12“5J。到目前为止，已有成千上万个SNP位点在人 类基因组中被发现并且被证实可以通过改变相应蛋白质的表达和活性，从而影响 人体对疾病的易感性，影响不同类型肿瘤的临床生物学行为[16q8l。据文献报道， 率。所以，我们推测BCRP基因G34A和C421A两个位点的多态性可能会影响 DLBCL的易感性和预后。 易感和生存相关。本研究旨在探讨单核苷酸多态性研究对淋巴瘤的诊断与治疗有 何影响，能否成为预测疾病发生和评估临床预后的新指标。 2．研究方法 收集从2004至2005年间在中山大学肿瘤防治中心经病理形态学和免疫组化 证实(根据WHO标准的1191)弥漫大B细胞性淋巴瘤血标本156例，对照组包 括199例健康体检血标本和177例来自中心血站的血标本。对照组与血标本年龄、 性别匹配的健康人群均无肿瘤病史。从血标本中提取基因组DNA，用PCR-SSCP 法检测BCRP基因Exon5C421A、Exon2G34A位点的SNP，并结合临床资料 分析SNP多态性与疾病易感和生存的关系。由于其中29例病人并非初治病人， 所以只对其进行了易感性分析，未进行生存分析，遂共有127例参与生存分析。 !曼些兰堕丝里堡童墼兰查堡!圣：塑里查!塑丝丝鲞呈塑堕墨壁丝墨尘童坌堑 3．结果 3．1临床特征 Tabk L各临床指标与总生存的关系 ￡垒盟型Q： 丛墨i!主兰鱼竖12 ￡ 性别 男，女 5l，76 0．68 0．3lO f0．