细胞色素酶2D6的分子对接以及分子动力学研究.pdfVIP

2010 年 第 55 卷 第 1 期：40 ~ 44 《中国科学》杂志社 论 文 SCIENCE CHINA PRESS 细胞色素酶2D6 的分子对接以及分子动力学研究 ① ② ②* 王靖方 , 张成城 , 魏冬青 ① 中国科学院上海生命科学研究院, 系统生物学重点实验室生物信息中心, 上海 200031; ② 上海交通大学生命科学与技术学院, 生物信息与生物统计系, 上海 200240 * 联系人, E-mail: dqwei@ 2008-11-20 收稿, 2008-12-19 接受 国家高技术研究发展计划生物信息专项(编号: 2007AA02Z333)和国家自然科学基金(批准号:资助项目 摘要 细胞色素酶P450 是人体内重要的药物代谢酶. 通常, 这类酶在其结构中都含有一个 关键词 亚铁血红色分子, 并且负责代谢超过 90% 的已知药物分子. 细胞色素酶 2D6 是这类酶中的 细胞色素酶 重要一员, 它负责代谢大约 20%~30% 的已知药物分子. 利用分子对接和分子动力学模拟的 分子对接 方法, 研究了细胞色素酶2D6 的结构特征以及其与药物分子之间的相互作用. 并且发现, 细 分子动力学模拟 药物代谢机理 胞色素酶2D6 活性位点中的Glu216, Asp301, Ser304 和Ala305 在其与药物分子的相互作用 个性化医疗 中有着重要的作用. 它们可以形成一个或者多个氢键来固定药物分子. 同时其活性位点中 的Phe120 可以通过形成一定的Π-Π相互作用来识别和固定药物分子. 这些发现有助于进一 步了解细胞色素酶 2D6 的结构特征, 特别是其活性位点附近的结构特征, 理解细胞色素酶 2D6 代谢药物的机理. 同时, 由于细胞色素酶2D6 存在着单核苷酸多肽性, 所得到的结果可 以为个性化医疗提供一定的理论基础. 细胞色素酶 P450(Cytochrome P450, CYPs), 隶 物设计和个性化医疗, 我们就必须了解药物代谢酶 属于血红素蛋白质超家族, 并且主要负责人体内的 的结构, 至少是其活性位点附近的结构, 以及其所代 药物代谢[1,2]. 这类酶参与外源性物质的代谢和内源 谢的药物分子的结构和它们之间的相互作用[5~7]. 性物质的氧化、还原过程[3]. 细胞色素酶 P450 被认 本文的研究重点是细胞色素酶2D6. 它是人体细 为已经存在了超过350 万年, 在细菌、真菌以及各种 胞色素酶家族中重要的一员, 虽然只占人体细胞色 动植物体中均可以发现其存在的痕迹. 值得注意的 素酶总含量的 1%~2%, 但是细胞色素酶 2D6 能够代 是, 由于这类酶存在单核苷酸多肽性(SNPs), 它们对 谢超过20% 的已知药物分子. 至今为止, 科学家们已 于同一药物分子的代谢对于不同人群有着不同的代 经做出了许多努力和尝试来研究细胞色素酶 2D6 的 谢速率[4]. 根据携带不同的 SNPs, 我们可以将人群 结构. 普遍认为, 在细胞色素酶 2D6 的活性位点中, 分成三类, 即“差的”或者“慢的”药物代谢体PM (poor Glu216 和Asp301 对于识别和引导代谢底物进入和结 metabolisers), “强的”或者“快的”药物代谢体EM (ex- 合到活性位点有着重要作用[8]. 此外, 由于大多数细 tensive metabolisers) 和 “过强的”或者“过快的”药物 胞色