第三章安全无毒化学品的设计原理和方法资料.ppt

化学品毒性的发生过程 二、利用构效关系设计安全的化学品 化合物具有毒性或者药效的原因： 分子都是通过其特殊结构部位与特殊生物分子的相应部位发生相互作用而引发毒性的。 因此，我们可推断: 含有相同“药效基团”或“毒性载体”的物质具有有相同的“药效”或“毒性”。 1、应用定性构效关系设计更加安全的化学品 例，我们先来看几种物质结构式中，有些结构基团多与少，显示其本性（毒性大小）的优与劣 聚乙氧基壬酚 缩水甘油醚 1，2，4-三唑-3-硫酮（1，2，3） 羧酸 2、利用定量构效关系设计更加安全的化  学品 ⑴、定量构效关系（QSARS）是指关联一系列物质生物活性与一种或多种理化性质的关系式 。  把化学结构转化为描述物理化学性质的参数，而这些物理化学性质又与生物反应活性相关的。 独立作用原理： 一种物质的物理化学性质或功效可以看成是物质分子中各种结构或基团的独立贡献（作用）的加合。 依据：在分子水平上，模型中的每一碎片与活性之间有清楚的机理关系 ▲基团贡献法的实现： ?有足够量的一系列测量值（训练系列）可用于建造模型； ?可分辨一系列结构碎片与活性之间的关系，从而理性化地解释其作用。 ▲基团贡献法的应用： 定量预测未知物的构效关系。 是近年来已将基团贡献法用于环境友好化学品的设计。 四、利用等电排置换设计更加安全的化学品 具有检测分子和电子特征的物质不管其结构是否相似，通常都具有相似的物理性质和其他性质。这些物质称为电子等排物，也称 Langmuir（朗缪尔）电子等排物。 五 “软”化学设计，也称为“后代谢设计” 软”药剂 （80年代中期出现的一个概念）: 具有生理活性，治疗上十分有用，在人体内完成治疗作用后很快转化为无毒物质。 “软”药剂保留物质的治疗特性，同时又使它失去毒性和副作用，理想的“软”药剂是，具有所需治疗效力，能在单步代谢过程中转化为可排泄的无毒物质的药物。 例1：乙酰乙酸代替异氰酸酯生产密封胶和胶粘剂。 由于异氰酸酯能与亲核试剂反应生成交链加成物，而起到密封和粘胶效果。 同时，异氰酸酯在还具有快速、能适应各种物质的粘合、价谦等优点。 最大的缺点就是：毒性大，导致癌症、变种、肺病、气喘等。而用乙酰乙酯代替异氰酸酯目的就是去掉其毒性。 例2、用异噻唑酮代替有机锡防污剂 船体外壳等沉浸于海水中的部分结构上会长出海洋生物，这些生物的生长会增大船体运动的阻力，因此常称为“污垢”。 虽然这些“污垢”看起来并无害处，但这会增大油料消耗，降低船的速度，增大船的服务和清洁处理费用。据统计，美国军舰的污垢处理费用就高达1亿美元。 为了防止船壳上污垢的生成，常在船壳上使用防污剂。 有机锡化合物是常用的有效防垢剂，但它对不结垢的水生物科如淡菜、蛤（Clams）等有极大的毒性。另外，有许多有机锡化合物是危险废物，故在船的清洁过程就必须十分小心，因而费用上涨。由于有机锡具有环境毒性，故全世界均已放弃使用有机锡。 七、消除有毒辅助物品的使用 有时是辅助物质引发了毒性 消除办法 更换溶剂 对化学物质本身进行结构修饰， 使其适应新的辅助物质。如：水溶性涂料、油漆等。 无溶剂化。 （3）应尽可能避免使用分子中有致毒结构（主要亲电性结构）或者代谢过程中可能生成致毒结构的化学物质。 （4）等电排置换法是消除有毒结构、设计安全有效的化学品的有效方法。 （5）分子水平的化合物构效关系研究是设计安全有效的化学品的理论基础。 （2）常用的构效关系的回归关系式为 : log（1/p）=a（x）2+b（x）+c（y）+d 中 p为表现出生物活性的事物的最低浓度； x和y为描述生物活性的物理化性性质；a、b、c、d为系数。 其作用：定量预测化合物的毒性（药效），这比用直觉判断或仅用定性构效关系来判断要准确的多。 美国国家环保署1981年药物的毒性定量构效关系，计算程序（ECOSAR），42类化学品，100多个回归方程。 三、用基团贡献法构筑构效关系 基团贡献法：又称碎片贡献法，是定量结构活性关系中最常用的方法。 其原理是根据美国化学家朗缪尔（获得1932年诺奖）于1925年提出假定是我们感兴趣的某一活性是